仮説の検証（塩を捨てても水は捨てない仕組み）

　火星有人探査のための訓練プロジェクト（JCI 2017 127 1932、解説はこちらも参照）から、いくつかの仮説がうまれた。

A.　塩分摂取がふえると尿素が間質にたまり、尿濃縮で水を保存する
B.　塩分摂取がふえると飲水量のかわりに代謝水がふえる
C.　塩分摂取がふえると糖質コルチコイド作用でたんぱく異化が亢進して尿素合成がふえる
D.　間質への尿素の取り込みにはUT-A1が関与している
　
　これらを検証するべく、マウスで実験が行われた（JCI 2017 127 1944）。まずマウスで実験系を確立し、低塩から高塩にするとUNaVが増える分UKVとUUreaVが減ってNa利尿を防いでいること、糖質コルチコイド排泄量がおおいとき尿量がふえ飲水量が減ることなどが有人探査の訓練クルーと程度の差はあれ同じ傾向なことを示した。

　そのあといろいろ調べた結果、おおくのことが分かった。まず、塩分摂取がふえると：

・腎髄質の尿素量がふえる。
・髄質内層のUT-A1発現がふえる。

　ことでAとDが示された。さらに、

・血中の尿素濃度がふえる。
・肝臓と筋肉での尿素合成酵素が活性化する。
・筋細胞で糖質コルチコイド受容体が活性化する。
・筋細胞でオートファジーが活性化する（たんぱく分解を示唆）。

　などでCも示された。これで、火星探査の訓練クルーの実験（JCI 2017 127 1932）では推論だったalternative natriuretic-ureotelic conceptの図から、クエスチョンマークが消えた（Bが残っているので代謝水のところはまだ？な気もするが）。

　このあとこのグループは研究を進めて腎外、とくに肝臓と筋肉の代謝について詳しく調べた。結果、塩分がふえると：

・呼吸商がさがる（エネルギー源のβ酸化へのスイッチを示唆）。
・アラニンなど窒素ドナーになるアミノ酸が筋から失われる。
・アスパラギン酸、グルタミンなどのアミノ酸が肝臓にふえる。
・アラニンをとりこむトランスポーターが肝臓にふえる。
・肝臓で糖新生がさがりケトン体合成があがる。
・筋でβ酸化を促進するAMP、p-AMPK、p-ACCなどがふえる。

　とわかった。これらをまとめると、塩分負荷で肝臓と筋に図のような動きがおきることがわかった（緑は塩分負荷によりふえる・亢進するのに対して青はへる・抑制される）。

　筋がグルコースからできたピルビン酸にアミノ基をつけてアラニンにして肝臓に届ける。アラニンは肝臓に届き、ATPを消費して尿素とピルビン酸がつくられる。ピルビン酸は、ATPを食う糖新生に行かずに、節電モードでアセチルCoAからケトン体になる。ケトン体が筋に届き、エネルギー源がβ酸化に切り替わる。この動きはアラニンーグルコースー窒素シャトルともよばれる。

　このエネルギーの切り替えが論文タイトルにあるreprioritization of energy metabolismだが、じつはこの現象じたいは以前から知られていた。なんと、夏眠（estivation、aestivation）だ。夏眠とは、生物がとくに夏期の乾燥にたえるため仮眠状態になること。カタツムリ、カメ、アフリカハイギョなどのほか、哺乳類でもマダガスカルに住むfat-tailed dwarf lemur（写真）が行っているという。

　アフリカハイギョの夏眠については、あのホーマー・スミス博士も研究していたらしい（J Bio Chem 1930 88 97）。アフリカハイギョは、夏眠で水を身体にためるために尿素を作っている間に、心血管系のエネルギー消費（要は脈拍と血圧のこと）を減らすことが知られている（J Exp Biol 1974 61 111）。

　そこで、夏眠とおなじようなエネルギー消費・産生モードになっている塩分負荷時にも同じ傾向が見られるかをしらべた。すると塩分がふえたマウスはその直後に脈拍があがるが、4日以内には脈拍も血圧もさがり、脈拍パターンは副交感神経優位を示唆し夏眠中のハイギョと似ていた（直後の反応は、糖質コルチコイドがふえることと関係あるかもしれない）。

　塩を捨てないRAA系、水を捨てないバソプレシンに対して、今回わかったシステムは「塩を捨てても水は捨てない」仕組みといえそうだ。これまで塩も水も捨てて心血管系を守りたい、というのでRAA系やバソプレシンを抑制する薬をたくさんつくってきたが、この仕組みがフロンティアなのかもしれない。

　さらに、この仕組みがストレスホルモンを増やすことはもっと興味ぶかく、それにより長期にどんな影響が身体にでるかも調べる価値がありそうだ。端的に言えば、糖質コルチコイドがでるんだから、糖尿病になりやすいかもしれない。私が知らないだけで既にもういろんなことが調べられているにちがいないから、今後に期待したい。

Conquest of land 2/2

　初めてaldosteroneを手にした脊椎動物、肉鰭類。お陰でハイギョは住む沼が乾季に干からびても生き延びることができる。しかしこの分野のレビュー論文（J Endocrinol Invest 2006 29 373）は、原始肉鰭類にとってステロイドは体液保持だけでなく低酸素に対するストレス反応に重要だったと推察している。かれらが初めて呼吸した4億年前の地球の空気には、酸素が現在の半分しかなかったのだ。

　両生類になるとステロイド代謝が大きく変化し、糖質コルチコイドのcortisolやcortisoneはCYP17がブロックされて産生が抑えられ、代わりに（17番炭素が水酸化されない代謝経路にある）aldosteroneとその前駆体corticosteroneが中心になる（なんとaldosteroneが鉱質・糖質コルチコイドを兼ねている）。これにより、両生類は皮膚と膀胱の上皮からNa+を再吸収することで体液を保持できるようになった。

　このステロイド代謝シフトはsauropsids（竜弓類、爬虫類と鳥類と恐竜の総称）で完成し、彼らではCYP17が完全にブロックされている。しかしaldosterone濃度は両生類の1/1000まで低下する。これが受容体の感度が高まったためか、前駆体のcorticosteroneに依存しているためかは分からない。いずれにせよ鉱質コルチコイドは腎臓と総排泄腔（鳥類にはダチョウを除き膀胱がない）でNa+を再吸収する。海鳥類では鼻と眼窩にある塩類腺からのNa+排泄調節も行う。

　哺乳類になっても、9600年前に分化したげっ歯類までは副腎でのCYP17が止まっている（corticosteroneがメインの糖質コルチコイド）。しかしそれ以降ではCYP17遺伝子発現が再開し、cortisolやcortisoneを利用できるようになる。ここにきて糖質・鉱質ステロイドの区別は明確になり、MR（鉱質コルチコイド受容体）のあるところでは糖質コルチコイド（MRと親和性あり）が11b-HSDにより分解される（この臨床的側面はこちら）。

　そんな哺乳類が、今度は海に戻る。5000万年前にシカのような動物がクジラ類に、2200万年前にクマのような動物が鰭脚類（アザラシなど）になる。生物の適応たるや、何でもありだ。高浸透圧の海で暮らす彼らにとってはナトリウム排泄が課題であり、ナトリウム保持のaldosteroneなど必要ない。だから、彼らの副腎を調べるとaldosterone産生が皆無か痕跡的らしい。

　"Nothing in biology makes sense except in the light of evolution"とは米国で活躍したロシア人生物学者Theosodius Dobzhanskyが1973年に発表したエッセーだ。大局的で進化論的な見方は生理学の理解を助けるし、なによりダイナミックで興味が尽きない。ここではaldosterone中心に論じたが、steroid receptorは？reninとangiotensinは？ADHは？質問が次々に生まれ、どんどん調べたくなる。

Conquest of land 1/2

　6年前に腎臓内科の先生とrenin-angiotensin-aldosteroneの話をして、これがあるから生物は陸に上がることが出来たと聴いた。それまで「こいつらのせいで血圧が上がり血管にもダメージが…」とブロックすることばかり考えていた軸が、体液保持という陸上生物にとっての生命線と学び、目からウロコが落ちた（ウロコが落ちて、私も陸上生物の仲間入り？）。

　そして今、この話を深く調べる機会を得た。さかのぼること4億2000万年前、脊椎動物から肉鰭綱が分化した。そして、3億7000万年前頃までには肉鰭綱から進化して、初めての陸上動物である迷歯亜綱（Acanthostega、Elginerpetonら原始両生類）が誕生した。私達が陸上で生きられるのも、肉鰭類が適応したおかげ。

　その肉鰭綱とはどんな動物か？現存するのはなんとシーラカンスとハイギョだ。シーラカンスの太く肉厚な鰭は、肢への前段階と考えられる。同族の絶滅したEusthenopteronには胸鰭内部に骨があり、Tiktaalikには肘関節と手関節まであった。ハイギョは食道腹側の憩室が発達して肺になり、成長につれ鰓呼吸から肺呼吸に移行する。

　しかし肢と肺があるだけでは陸上で生きていけない、体液維持も不可欠だ。その点、肉鰭類はCYP11B2によってaldosteroneを作ることができる（General and Comparative Endocrinology 2007 153 47）！Aldosteroneは他の魚類が作るDOC（11-deoxycorticosterone）に比べてNa+貯留活性が圧倒的に高く、乾燥した陸上への適応を準備したと考えられる。で、このあとどうなったか？続く。

　［2017年5月追加］ハイギョに会ってきた（写真）。ハイギョの夏眠に関連した論文を読んだから。会ってみると、肉鰭類なだけあって鰭を足のようにして這い、ときどき水面で肺呼吸していた。仙台うみの杜水族館にいるが、アフリカハイギョではなくプロトプテルス・アネクテンスという学名で紹介され、解説もない（ホームページには数行あるが）。カメレオンの隣りにいて、みんなに無視されていた。おかげでじっくり観察することができたが、どうしてそういう展示なのか不思議だった。

[2019年5月追加]オーストラリアハイギョに会ってきた（写真）。日本内科学会の開催地から近い、名古屋港水族館にいた。鯉のように見えるかもしれないが、鰭があまり上肢らしくなく、アフリカハイギョより前に進化したと考えられている。「私達の祖先」と展示され、お客さんにも注目されていた。6月に開催の日本腎臓学会も名古屋なので、興味ある方は見学されたい。