移植後にMMFの血中濃度気にしていますか？

腎移植後の免疫抑制剤のときの血中濃度について腎臓内科医が考えることとして、

1：タクロリムスの血中濃度の定期的な測定は重要であり必要である。

2：Mycophenolate mofetil（MMF）の血中濃度は測定する必要性は低い

と考える場面が多いと言われていた。
実際、私も今まではこのように考えて診療をおこなってきた。ただ、違う施設にきてから2の血中濃度をしっかり測定していること（タクロリムスはトラフ濃度、MMFはAUC濃度）に非常に関心をして、今回の記事を書いてみようと思った。

今回の記事に関してはTransplantation 2019の論文が非常にまとまっており、この論文を中心に記載をしようと思う。

まず、薬物の話でありPKとPDを簡単に復習をしよう。
・PK(PharmacoKinetics)：
投与された薬物がどのように吸収され、組織に分布し、代謝され排泄されるのかを解析している。

AUC24h：血中濃度時間曲線下面積：体内に取り込まれた薬の量を示す指標
Cmax：最高血中濃度


・PD(Pharmacodynamics)：
薬物の作用部位における薬物濃度と薬物効果をみている。

MMFに関しては、当初は固定量をしっかりと投与（Fix dose）すればいいと考えられていたが、PKの点において、個体差がかなり大きいことが分かってきた。人によって10倍の差があると報告もされている。
なので、MMFに関してはTDM(Therapeutic drug monitoring)を行うことが良いとされている。とくにAUC 0-12h がいいのではと言われている。

では、一般的な薬において、固定量を投与したほうが良いか？AUCを測定し投与量を決定したほうが良いかに関しては、下記の図を見るとわかりやすい。

この図では、DrugA~Cは固定量、DrugDではAUC測定し量を決定が推奨されている。

理由としては、DrugDは非常にばらつきがある（投与量によっていい効果にもなりうるし、効果がなかったり毒性などの悪い効果もでる。）
→なので、DrugDなどは、TDMを測定しAUCなどを見る意義がある。

DrugA~Cは固定量でもいい（ただ、DrugBは量を多めにする必要があるし、Cは少なめにする必要がある）

このようにばらつきが多いものはTDMを行う必要性が有る。

前置きが長くなってしまったが、今回の論文は
1　MMFを投与することとAUC 0-12h の関連性
2　MMFを投与し、AUC 0-12h を行うことでの毒性の減少に寄与するかを検証している。

この2つに関して、過去の研究を検証している。

結論から書くと、
MMFのAUC 0-12h は薬剤効果を知る上で、投与量よりも有用なマーカーになりうる。ただ、AUC 0-12h をやることのデメリットとしては採血の回数の多さと入院が必要になることである。
MMFを固定量で投与することによって、薬剤過量や過少になったり、毒性を誘発するリスクは高くなる。
なので、基本的にはMMFに関してはAUCを行いう薬剤の調製を行う必要がある。

今回のことを踏まえながら、僕の診療も少しずつ変えていければ良いなと思う。

マイフォーティック （Mycophenolate sodium）～免疫抑制剤～

　移植の外来をしていて、海外で移植をしてその後のフォローをするときにしばしば内服薬で「プログラフ、プレドニン、マイフォーティック」の内服をしているという場面に遭遇する事が多い。

　当初はマイフォーティックと聞いて何かのアニメなのか？と思ってしまった。このマイフォーティックに関してまとめたいと思う。

　マイフォーテックはMycophenolate sodiumの事であり、まず特徴としてはMMFに比べて腸管での吸収を遅くしている特徴がある。

　MMFを内服していて一定頻度で困るのは消化器症状（下痢）である。この消化器症状を少なくすることは患者の内服コンプライアンスを上げる上で重要である。

　マイフォーティックは移植後の下痢の症状などをMMFに比べて優位に減らしたという報告がされている（Transplant Proc 2009）。しかし、現時点ではマイフォーティックとMMFで移植患者の有用性の違いに関しては報告されていない（Transplant Proc 2010）。

　日本で患者さんがMMFで下痢をした場合に、下痢止めを処方したり、それでも症状が治まらなければ、MMFをAZA（イムラン）に変更したりする。しかし、AZAのがGraft survivalは長期で見た場合に悪い事は既知の事実であり、なるべくならMMFを飲ませ続けたい（短期は違いは少ないので短期間だけの変更ならばいいかもしれないが）。



　そういう点でマイフォーテックはいい薬である。日本ではないため、患者さんにMMFに変更することを伝え、またそれにより下痢の出現があるかもしれない事を忘れずに伝える必要性がある。量に関しては180ｍｇのマイフォーティックと250ｍｇのMMFが同効果であるとされている。

　もうすぐ東京オリンピックも近づいている。その時に海外で移植した患者さんが急に来院する可能性もあり、内服薬に関してもしっかりと理解する事は重要である。

MPO-ANCA関連腎炎とMMF

　ANCA関連血管炎といえば日本ではほぼMPO-ANCAで、ほとんどがご高齢の方の印象だ。だから疫学がちがえば、治療が違っていいのかもしれない。ステロイド、ときどきミゾリビンやアザチオプリン、リツキシマブはつかっても1回、うまくいけば半年後もう一回、というように副作用を避けながら丁度よいさじ加減で治療するのもひとつの考え方なのだと思う。

　中国でもMPO-ANCAが多いらしく、MPO-ANCAにかぎった関連腎炎の腎予後について一施設で215人の患者さんを後ろ向きに振り返った論文がCJASNにでた（CJASN 2017 12 142）。いろいろと、違いを考えさせられた。ただし平均年齢は52歳（37-59歳）と日本で見かける臨床像より若い。最初のCrは平均で3.8mg/dl、34％が最初に透析を必要とし、約4割に肺病変があった。

　全員がステロイドセミパルス（500mg methylprednisolone/dを3-6日間）＋免疫吸着ないしDFPPをうけ、そのあとステロイドパルス単独、サイクロフォスファミドパルスの併用、またはMMFの併用を受けた。KDIGOの推奨といっても、米国や欧州など限られたところでしか行われていないのかもしれない。病理のタイプや腎機能などさまざまな層別化をしているが、治療群でいうとMMF併用群で予後がよかった。

　もちろん相関しかないが、同じグループが以前におこなったサイクロフォスファミドとMMFの有効性をくらべた試験（NDT 2008 23 1307）のコホートを流用しているので、意外とランダム化されているかもしれない。MMFをつかう可能性について考えさせられる。以前にMMFをANCAにつかった試みを調べて、寛解の報告はあったが欧米のものだった。

　このスタディは人種が近いとはいえ年齢が若いから、高齢の日本人MPO-ANCA血管炎にそのまま当てはめるとおそらく感染症は増えると思う。ただ、どう治療するか議論されているひとつの参考にはなるかもしれない。現にこの結果は、3月に東京でおこなわれた国際血管炎・ANCAワークショップでも発表されている。

MMF in ANCA-associated vasculitis

　ANCA-associated vasculitisの治療は、cyclophosphamideが主要な治療だが、毒性がつよいため他の薬はないか？ということでrituximabが試されたことは知っている。しかし、これは腎臓内科ではあまり使われてこなかった薬で、高価だし、注射後にサイトカインショックみたいな副作用が起こることもあるので、尻込みする腎臓内科医は多い。

　第三の選択肢はないかと探したら、MMFが試されていたことが分かった。欧州のスタディ（Ann Rheum Dis 2007 66 798）では、cyclophosphamideを最大量用いたが再発した、出血性膀胱炎や骨髄抑制など副作用がひどい、などの32例を対象にステロイドと共に1g 2x/日のMMFを投与した。

　結果は、完全寛解率78％であった。ただし、ほとんどの症例がPR3-ANCA陽性例で、腎病変が約半数にみられたもののmedian creatinineは1.1mg/dlであったこと、そしてMMF投与後に半数で感染の合併症がみられた（一人がaspergillosisで死亡した）ことに留意する必要があるだろう。

　もう一つのスタディはMayo Clinicが行ったもので（CJASN 2010 5 445）、MPO-ANCA陽性のmicroscopic polyangiitisで、腎病変（ただしCrが3mg/dl以下）が尿沈渣または腎生検でみられた17例に対してステロイドと共にMMFを投与した。用量は750mg 2x/日で始め、一週間後に1000mg、副作用がなければ1500mgに漸次増量した（さらに薬または代謝物の血中濃度を測っている）。

　結果は、投与後6か月で76％がprimary outcome（BVASスコアがゼロでcreatinineが同程度か減少）した。GFRは最初の6か月で変わらず、その後少し上昇した。蛋白尿は漸減した。58％が副作用を経験したが、上気道炎、消化器症状、白血球減少などいずれも軽度で用量を減らすことでだいたい改善した。

　比較試験ではないし、single centerなスタディだが、internal validationは高い。似たようなピンポイントな症例があってcyclophosphamideは使いたくない、という時にはエビデンスとして応用できそうだ。Patient characteristicの表がないが、median ageは64歳、10/17人は男性、全員がCaucasian、10/17人が初発だった。