赤ちゃんに学ぶ 4

　腎臓のFcRnとIgGについては、とくに足細胞の研究が知られている（PNAS 2008 105 967）。足細胞のFcRnは、基底膜からIgGを取り込み除去する働きがある。基底膜をすり抜けるが足細胞（のスリット）をすり抜けないIgGのような物質は、理論上基底膜を詰まらせる。透析膜の孔がつまるのと同じ考えだ。

　そしてIgGが基底膜に詰まっては、免疫複合体とか補体とかが沈着して炎症など面倒なことになる。腎生検の電子顕微鏡で腎炎・ネフローゼにみられるelectron dense deposit（高電子密度沈着物、図は日本病理学会による病理コア画像から）など、まさに基底膜に沈着した免疫複合体をみている。

　それでは困るので、足細胞が基底膜からIgGを除去していると、この論文からは考えられる。実際マウスに高濃度のIgG注射をおこなうと、（足細胞のFcRnが飽和するためか）基底膜にIgGが沈着した。またアルブミンを注射した（FcRnの飽和を意図した）マウスにネフローゼをおこす抗体を極少量注射しただけでも、蛋白尿がみられた。

　蛋白尿＝基底膜の異常＝基底膜の病気、というわけでは必ずしもなくて、内皮細胞や足細胞の病気（足細胞病、という言葉もある）ととらえなおされている、という枠におさまるお話だなと思う。前の投稿によれば、そこにさらに近位尿細管も加わるのかもしれない（たとえば、糖尿病性腎症やAlport症候群に治験されているバルドキソロンは糸球体の炎症を抑えるが、尿細管ではmegalin発現をさげて蛋白尿を起こす；JASN 2012 23 1663）。

　なお、その近位尿細管は足細胞を通り抜けたIgGをアルブミンのように再吸収するかと言うと、そうではないらしい（JASN 2009 20 1941）。これが、尿路の免疫として身体を守っているという説を唱える人もいる（J Immunol 2015 194 4595）が、いまだ推測の域をでていない。

・　・　・

　

ここまで赤ちゃんがお母さんから免疫をもらう話にはじまり、FcRnをテーマに創薬、免疫疾患、腎臓でのアルブミンやIgGのろ過や再吸収まで、領域横断的にみてきた。ワーズワースはMy Heart Leaps Upという詩の中で子供は大人の父である（The Child is the father of the Man）と言ったが、赤ちゃんから学べることはたくさんある。

　そしてこの詩はこう終る；

I could wish my days to be
Bound each to each by natural piety.

　（虹をみて心が躍る少年のように）自然を敬う心に満ちた日々を送れますように、というような意味だ。

　

赤ちゃんに学ぶ 3

　FcRnは腎臓のどこにあるか？血管内皮、足細胞、皮質の集合管、そして近位尿細管に発現している（JASN 2000 11 632）。なかでも近位尿細管では刷子縁にあって、アルブミンを再吸収することができる。

　というのも、FcRnはIgGだけでなくアルブミンにも結合するからだ。血中に最も多く、IgGと同様に半減期のながいアルブミンも、FcRnと結合して分解を免れている（結合のしかたや場所はIgGと少しことなり、IgGのようにFcRnとのあいだに塩橋をつくったりはしないが）。

　とくにS1とよばれるより近位の部分では、clathrin-dependent endocytosisやfluid-phase endocytosis（pinocytosis、飲作用とも）によって尿細管内腔のさまざまな溶質分子が取り込まれる。このとき、リソソームによる分解からアルブミンを守り間質側に届けるのにFcRnが大事と考えられている（図はJASN 2014 25 443）。

　近位尿細管のFcRnには、糖化やカルバミル化をうけた処分すべきアルブミンをリソソームに送る働きもある。無傷のアルブミンとは内腔pHがさがるまで結合しないが、これらの不要なアルブミンとはpHが下がる前に結合し、リソソームに引っ張り込んで内腔pHがさがると離して分解させる（図は前掲論文）。

　しかし、そもそも糸球体はアルブミンを通過させないはずでは？教科書にも、陰性荷電とサイズによって糸球体はアルブミンをブロックすると書いてある。なので、前掲論文のタイトルは「近位尿細管とたんぱく尿：まじで！」だし、「このレビューには、糸球体バリアの役割が重要かどうかを議論する意図はない」と予防線を張るように前置きしている。

　FcRnから外れるから詳しくは論文を参照されたいが、アルブミンのGSC（糸球体ふるい係数）はいままで思っていたよりずっと高い（つまり漏れやすい）という研究結果もでている。近位尿細管の再吸収異常でアルブミン尿が出るのは事実だし（ラットでFcRnのない腎臓を野生型に移植するとネフローゼ様になる；JASN 2009 20 1941）、内皮細胞をコーティングするglycocalyxの関与もわかってきた。この領域は、これからも目が離せない。

　いっぽう、腎臓のFcRnとIgGの関係はどうか？つづく。

赤ちゃんに学ぶ 2

　FcRnは大人にもあって、やっぱりIgGが分解されるのを防ぐ。IgGの半減期は約20日で、ふつうのたんぱくが約5日なのにくらべても長いが、その理由のひとつとして造血系の細胞や血管内皮細胞のFcRnがIgGを守るからと考えられている（J Immunol 2015 194 4595）。

　逆に言うと、FcRnがあると身体にわるいIgG（自己免疫疾患とか）がなかなか消えない。それで、これらの疾患でFcRnの働きをおさえる研究もおこなわれている。

　たとえば、FcRnに高い親和性で結合するようFc部分を加工して、本物のIgGが守られないようにするとか。これらのお薬カテゴリーをAbdegsと呼ぶらしい（Nat Rev Immunol 2007 7 715）。Ab、すなわち抗体をdegrade、分解するということか。

　ほかにも、医薬品が分解されないようFcRnに守らせたり、抗体医薬品のFc部を加工したりするのが流行っている（図はAdv Drug Deliv Rev 2015 91 109）。FcRnで検索すれば日本語でもたくさんサイトが出るし、こないだもGLP-1アゴニストのデュラグルチド（Fcを持っている）が宣伝されているのを目にした。

　そんなわけで、今後、日常臨床のなかでFcRnという言葉を聞く機会は増えてくると思われる。


　さて、そのFcRnは腎臓で何をしているか？つづく。

赤ちゃんに学ぶ 1

　赤ちゃんは、うまれたら初乳・母乳にたくさんふくまれている抗体を身体に取り入れる。これは主にIgAといわれるが、IgGも受け渡される。

　IgGは、赤ちゃんがお母さんのおなかのなかにいる時から胎盤を通じて届けられる。赤ちゃんにはFcRn（直訳すると新生児型Fc受容体だが、日本では胎児性と呼ばれる）があって、お母さんのIgGが結合して取り込むことができるからだ。

　FcRnはMHCクラスI分子によく似ていて、H鎖（p51）とL鎖（β2ミクログロブリン）が非共有結合でつながっている。でも、抗原提示をおこなう部分が閉じているのでその働きはない。その代わり、FcRnは細胞内に小胞として取り込まれたIgGがリソソームによる分解をうけないように守ってくれる。

　細胞内の小胞はプロトンポンプなどによって酸性になる（以前にふれた）が、FcRnのIgGとの結合親和性はpHがひくいほど高いので、結合してIgGを守ってくれる。そして小胞が細胞内輸送でふたたび細胞のそとにでるときにはpHがあがって、IgGを無傷で解放してくれる（図はJ Immunol 2015 194 4595、青いIgGが左から右に移動する）。

　同様に、母乳に含まれるIgGは、赤ちゃんの腸管（近位小腸といわれる）にあるFcRnと結合して体内に取り込まれる。


　…と、いきなり赤ちゃんとお母さんの話を始めたのには理由がある。以前に赤ちゃんとお母さんのことを取り上げた時も、母の愛と酸塩基平衡について紹介した。今回も、ちゃんと腎臓に関係ある。どういうことか？
　
　まず、FcRnはネズミの新生児で最初にみつかったから新生児型と名づけられたが、新生児になるまえの胎児にもあるし、新生児をすぎて大人になってもずっと発現している。では大人のFcRnは何をしているのか？続く。

　

少しアフェレシスと透析について。さらにさらに続き。

では、続いては少しメジャーなコンサルトではなくなるかもしれないが吸着（adsorption）の話に移行したいと思う。

吸着療法はコンサルトされる割合はどうであろうか？
個人的な印象ではかなり少ないかもしれない。一つには吸着療法を使う場面がわからず、コンサルトがかからない。コンサルトされる側もよくわからないというのは一つあるのではないかと考える。

今回、少し吸着療法になじみをもっていただいて、コンサルトされたときに胸を張ってできるようになれればと思う。

吸着に関しては取り除く場所によって二つに分かれる。
①血液吸着療法（HA：Hemoadsorption）
②血漿吸着療法(PA:Plasma adsorption)
に分かれる。

今回、まずは①のHAに関して述べたい。
まず、HAの回路に関しては下記のような回路になっている。

http://www.eonet.ne.jp/~hidarite/ce/touseki07.htmlより引用

回路自体はこのようになっているが、いつもの血液透析とは回路に違和感はないであろうか？
基本的にHAに関しては補充液や透析液などは必要がない。そのため、回路は少なくなっている。


血液吸着というからには、すべての血液（血球＋血漿）の吸着をしているかというとそうでは無く、血漿の一部を吸着している（もちろん血漿吸着とは異なる）。


ここで、重要なのはやはり吸着剤である。この吸着剤によって何が吸着されるかが異なる。

①活性炭（DHP-1、ヘモソーバ、ヘモカラム）
②ポリミキシンB固定化吸着剤（トレミキシン）
③ヘキサデシル基固定化セルロースビーズ（リクセル）


この膜の名前を聞くとあーっと言われる方も多いと思う。意外と身近には存在する。


①活性炭吸着
活性炭表面の微細孔に被吸着物質が入り込むことによってなされ、分子量5,000程度の物質の可逆的な吸着で物理的な吸着法である。

ちなみにイオン交換樹脂などをもちいて吸着を行う方法を化学吸着法という。

活性炭吸着器は
・ヘモソーバTM CHS-350（旭化成メディカル）


旭化成メディカルより引用



・　メディソーバDHP（川澄化学工業）

川澄化学工業より引用

・血流量：100～200mL/minでの管理

・重要なのは吸着カラム内で凝固を起こすのを認知する事が重要

⇒吸着のカラム入口圧と出口圧の差圧をモニタリングする。（入口圧が40ｋPa（300ｍｍHg）を超える場合にはカラム内凝固を疑う。）

・抗凝固薬：ヘパリンを使用。ナファモスタットメシル酸塩は吸着されるため、使用できない。

・治療時間：3～4時間を目安とする。

利点：回路が単純である点。

欠点：分子量が100未満のものや10000より大きいものは吸着されにくい。また、ブドウ糖も若干吸収するため血糖値に注意する。

・保険適応：薬物中毒、肝性昏睡

・薬物中毒で考慮するもの：

これについては以前に書いた。

バルビタールやフェニトインやアマニチンやパラコートの中毒は考慮する。

今回HAについて書こうと思ったが、活性炭で長くなってしまった。

また、次回続きは記載しようと思う。

少しアフェレシスと透析について。さらに続き。

あと、数回アフェレーシスについてお話をしたいなと思う。


今回は前回の延長線上になる話である。
ＤＦＰＰ（Double filtration plasmapheresis : 二重膜濾過血漿交換法）について話をする。


DFPPについてはどういうイメージを持っているだろうか？おそらく
　-PE（血漿交換）で事が足りるんだからいらないんじゃないの？
　-どんな場面で使ったらいいのかわからないよ。


などの感想が多いんじゃないかなと感じる。


今回の話を読んで少しでも上記の声があー、こんな時に使えばと分かってくれたらうれしい。


まず、DFPPとPEの違いを示す。DFPPの回路は下記のようになる。

ASAHI KASEI homepage　より

先にはなしたPEに比べると一つ回路が増えていることが分かる。そして、その回路には血漿成分分画器が設置されている。


★血漿成分分画器
　－カスケードフロー（旭化成）
　－エバフラックス（川澄化学工業）


膜孔径：0.01μm、0.02μm、0.03μm


この、一つ回路がある事でのメリットとしては
①置換するFFPなどの量を少なくできる。
　－下図を見て頂くとイメージしやすいが、血漿を除去して、それを血漿成分分画器で高分子量の物がのぞかれるが、それ以外は血液に変換される。

ASAHI KASEI homepage　より

②アルブミンの喪失を少なく、免疫グロブリンの除去が可能
　－これも下記の図を見て頂くと分かるが選択的に除いているためである。

ASAHI KASEI homepage　より

では、DFPPを使う場面はどんな場面か？
①移植領域（腎移植や肝移植など）：ABO不適合移植の際に抗体除去で拒絶を防ぐために行われる。
②神経疾患；重症筋無力症、多発性硬化症、ギランバレー症候群などの抗体関連性の疾患を取り除くのに使用される。
③膠原病関連：SLE、悪性関節リウマチなど
④循環器疾患：閉塞性動脈硬化症、家族性高コレステロール血症
⑤血液疾患：マクログロブリン血症、多発性骨髄腫
⑥皮膚疾患：天疱瘡、類天疱瘡、TENなど


逆にPEを行わなくてはならないものとしては、HUS、TTP、ANCA関連血管炎などである。


★処方について
　-処理量：原則、1.0-1.5×血漿量（plasma volume）とする
　
　-血漿量の計算：血漿量（L）＝0.07×体重（kg）×（1-Ht）　※体重は理想体重

・血液流量：50～150ｍL/min
・血漿分離ポンプ流量：血液流量の30％以下
・ドレイン量（カスケードフローから排液される量）：分離ポンプ流量（血漿流量）の0-20％程度


★抗凝固：原則ヘパリンを使用




合併症としては、PEより少ないとは言われるが、FFPを使用するため低カルシウム血症などは重要。


本日はDFPPについて触れた。
回路が複雑になり分かりにくい部分もあるが、メリットを考えて使用するのが重要である。

今回のがpart３なので。

CJASN Attending Rounds＋α 治療抵抗性高血圧

　治療抵抗性って一体何だろう？　

　降圧薬が複数種類入ってもなお、血圧高値の患者さんがおり、マネージメントに窮している状況に出会った。さてさてどうしたものか。何か患者さんをベースにしたやりとりを記されている論文はないものか探してみた。そしたら素敵なシリーズを発見した。
　
　CJASN　Attending Rounds

　である。知っている方もいるかもしれないが、この特集を読んだ時、衝撃が走った。この特集の価値は単なるお勉強ではなくReal worldを意識し明快に記載されている点にある。目の前の困った患者の問題点と[CJASN　Attending Rounds]というキーワードをGoogleで検索するといくつかの論文を容易に見つけることができる。

　なお、そこでも症例が紹介されており、下図の7つのステップで考えようとある（CJASN 2011 6 2301）。

治療抵抗性高血圧の7つのステップ

１　治療抵抗性であると確定させる。

　３種類以上の降圧薬を内服していても、140/90mmHgを超えること。ただ複数回血圧を測定することが望ましい。

２　「偽」治療抵抗性であるかどうかを確認する。

　適切なカフを用いて測定する。適切な休憩（静かな場所で5分以上）の後に測定する。

３　高血圧を起こしうる生活要因を同定する。

　食塩の過剰摂取、体重過多を確認する。

４　高血圧を起こしうる薬剤を可能なら中止する。

　NSAIDs、COX-2阻害薬、ステロイドやESA製剤など血圧をあげうる薬剤が含まれていないかを確認する。

５　2次性高血圧（分類：副腎、腎臓、それ以外）をスクリーニングする。

　OSASも忘れずに鑑別を行う。

６　薬剤での治療（背景にある病態を考え、副作用を最小限にする形で薬剤の併用）

　例えば利尿剤にACEIを足すことで、低K血症をある程度防ぐ。

７　高血圧治療の専門医に依頼する。

　新たな診断、マネジメントを展開できる可能性があるので、このステップまで来たら相談する。


　また以前に、Renal fellow networkでも話題になっていた。なお、追加でより深くResistant Hypertensionを学びたい方はこちら（doi: 10.2215/CJN.06180616）。

　なお, CKD患者での治療抵抗性高血圧に関する論文が、CJASNから発表されており、参考にされる方はこちらより。