腎機能障害下における疼痛管理

 腎障害と疼痛管理は、いつも悩む分野である。今回は、少し症例を通しながらその部分を復習できればと思う。

症例：65歳男性、糖尿病性腎症による末期腎不全で血液透析導入後。導入後に食欲など改善したが全身の痛みが持続し、透析中や就寝中に下肢の焼けるような痛みが悪化することを訴えていた。変形性関節症があり、アセトアミノフェンの服薬はしている。

Q:この患者さんの痛みの原因として考えられるものは？

1：下肢虚血による疼痛

2：神経性疼痛（糖尿病による）

３：骨の痛み（MBDによる変化）

4：筋骨格系の痛み(透析の際に椅子に座ることなど)

5：透析開始に伴う不安やうつからの痛み

6：すべて

この場合は6の全てになる。

腎不全患者の疼痛は非常に多く40-60％が経験し、その中の半数が中等度から重度の痛みがると報告されている（Semin Dial 2014）。しかし、腎臓内科医はこの疼痛の評価や管理などには長けている人は少ない。そのため、我々は全身の疼痛評価をしっかりと行い管理を考えるということはとても重要になる。

腎不全患者は、原疾患（PKDなど）、骨代謝異常、尿毒症性神経症、併存疾患(血管虚血に伴うPADなど)による疼痛を経験する。その中で、慢性疼痛は両膝の非外傷性の骨関節症による侵害受容性疼痛、糖尿病や尿毒症による神経性疼痛によるもの、また不安や気分障害によるものも相乗して生じるとされている。

疼痛の治療目標としては、しっかり眠れることと、我慢できない痛みがなく動けることである。そのために、この患者さんではどのように管理をしていく必要性があるだろうか？

ここから、少し質問形式で知識を深めていこう。

Q：まず、この症例で神経性疼痛の治療でのオプションとして考えられるものは？

1：オピオイド

2：アセトアミノフェン

3：ガバペンチン/プレガバリン

4：NSAIDｓ

この場合は3：ガバペンチン/プレガバリンになる。

抗けいれん薬や三環形抗うつ薬は糖尿病性神経症に対しての最もエビデンスのある治療オプションになる。

ガバペンチンとプレガバリンは中枢神経系において電位依存性カルシウムチャネルと結合することによって興奮性神経伝達物質の遊離を抑制することによって効果を発する。ガバペンチンに関しては本邦では鎮痛薬としての承認は得られてはいないが海外では第一選択薬として位置づけられている。下記は本邦の神経障害性疼痛の薬物療法ガイドラインである。

プレガバリンやガバペンチンは眠気やふらつき、浮動性めまい、転倒、骨折などの副作用のリスクが有り、腎機能低下患者や高齢者などには慎重に量を調整して投与する必要がある。プレガバリンやガバペンチンで疼痛の改善が乏しい場合には、三環系抗うつ薬やSNRI(セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬)を少量併用して管理を行う（本邦のガイドラインも参照）。

他の選択肢をみてみると、オピオイドは神経障害性疼痛を管理する場合に、効果が乏しく過量投与になる可能性がある。また、オピオイドは透析患者では死亡、透析の中断、入院の増加につながることがわかっているので、リスクとベネフィットをよく検討した上で投与を考える必要がある。

また、ガバペンとオピオイドの併用でオピオイド関連死が増加する事がわかっている（PLOS ONE）。

NSAIDsに関しては、透析患者とNSAIDｓは神経障害性疼痛には効果は乏しく、頓服の使用は副作用も少なく安全ではあるが、常用にすることで、体液や電解質異常、高血圧、腎機能悪化、心血管イベントの増加、出血リスクの増加との関連が示唆される。

Q：もし、オピオイドを疼痛管理に使用する場合には何を用いたらいいのだろうか？

１：モルヒネ

2：トラマドール

3：オキシコドン/ヒドロコドン

4：ヒドロモルフォン

この場合の選択肢は4が正解となる。

ヒドロモルフォンは代謝されて、ヒドロモルフォン-6-グルクロニドに代謝され、腎排泄されるが、この代謝物は生物学的活性を持たず、また透析でも除去されやすい。そのため、代謝物に活性がないため、これが選択される。

モルヒネの場合は体内で代謝されM3G(モルヒネ-3-グルクロニド)とM6G（モルヒネ-6-グルクロニド）に変換される。M3Gは鎮痛効果はなく、M6Gはモルヒネの3倍の鎮痛効果を持ち、モルヒネによる中枢神経毒性（せん妄、眠気、悪心、呼吸困難）の原因となる。M3G、M6Gともに腎排泄なので、腎不全の症例や透析例では蓄積しやすい特徴がある。モルヒネやコデインは透析で除去される。オキシコドンは透析除去されにくい。

東北大学緩和医療科資料より抜粋

腎障害の人と痛みはやはり関連性が強く、我々も薬だけでなくコミュニケーションなどの上でも引き出しを多くしておかなくてはならないと感じた。

東北大学緩和医療科資料より抜粋

認知症がある高齢腎不全患者の腎代替療法

今回は、認知症がある高齢腎不全患者の腎代替療法の選択について話していきたい。

この問題は現時点でも問題になっているが、将来的に高齢者が増えてくるときに更に問題になりうる。我々も病棟で悩まされ、多くの時間を割くと思うので、軸となる一定の考え方を持っておくことは非常に重要である。

今回の構成としては

①：日本の腎代替療法と認知症の現状の確認

②：実際の症例を交えてどのように考えていくのか？

という流れでいこうと思う。

①まずは、日本の腎代替療法の現状である。

下図に示すように75歳以上の高齢者での透析導入が全体の4割～5割を占めている。非常に多いのが現状としてある。

また、認知症になる割合は、75歳以上から10％を超えてきて85歳以上では半数がなんらかの認知症を有しているという統計がある。

②では、つづいて症例からこの両者が関わったケースの腎代替療法について考えていく。

症例：86歳男性でCKD stage5の患者。

CKDの原因：長年の高血圧と数年前の腎癌での片方腎臓摘出。

症状：特になく時々胃の不調があるくらい

中等度の認知症があり一人暮らしではあったが、周りに住んでいる家族の協力を借りていた（食事や服薬など）。認知症に対してはドネペジルとメマンチンを内服。

高血圧でCCB内服、CKDでVitD製剤、前立腺肥大の薬など内服中。

ちなみに生活の部分の評価にADL、IADLを用いる。

この症例ではADLは問題なく、IADLに関しては料理などの部分で障害が出ている。

腎臓内科医の定期受診時の身体所見はBMI 19.1と痩せ型(数年は大きな変化はなし)、質問には単語でしか答えられないという認知機能低下を認めた。

血圧：154/60 mmHg、心拍数：72 回/分、身体所見は時々生じる腕の筋攣縮は認めたが、その他は異常なし

採血

Hb: 11.4 g/dL、BUN: 48mg/dL、Cr: 4.36 mg/dL (eGFR : 13mL/min/1.73m2)、Na: 143mmol/L、K: 4.8mmol/L、Ca: 9.0mg/dL、P: 1.3mmol/L、iPTH: 50ng/L、尿Alb/Cr : 1196mg/g

この診察から腎臓内科医は胃の不調や筋攣縮は軽度尿毒症から来ているものではないか？と考えた。

そうすると考えなくてはいけないのはすぐではないが、今後腎代替療法をどうするのか？ということを考える必要が出てくる。

腎代替療法の決定など、何らかの重大な決定をするときに考えるのは、a) 本人の自己決定権の問題（自分で決められるのか？）、b)（もし、自分で決定などできない場合は意思決定大公認が）患者が何に重きを置いているのかを考えることである。

a) 自己決定権の問題に関しては、厚労省から発行されている「人生の最終段階における医療・ケアの決定プロセスに関するガイドライン」は一つの指針である。

上のを見てもわかるように、認知症があったとしても、しっかりと情報提供をすることがまず大切で、その中での意思決定ができるかを確認する。

その上で、意思確認が難しい場合には患者の家族や患者のことを理解している人に意思決定代行人になってもらう。その意思決定代行人にもしっかりと十分な情報の提供を与えることが大切になる。

b) 我々は話し方で自分の持っていきたい治療や検査などに持っていくことができてしまう。これを認識しながら、しっかりと中立な立場で話をして、意思決定代行人に患者が重きにおいていること（例えばなんでもいいから長生きしたいや長生きはどちらでもいいから人生の質を良くしたいなど）を考えながら意思決定を行っていただく必要がある。

しかし、本人でないのでこの決定には一定の重圧がかかるもの事実である。

→この症例でも本人の意思決定が難しいと判断され、娘さんに意思決定代行人として話が進められた。ただ、腎代替療法を開始するのがいいのか？開始しないほうがいいのか？と揺れ動いていた。

ここで、この症例に対してのエビデンスを考えてみる。

・65歳以上で透析施行者は一般の人よりも高い死亡率を有する（USRDS　data）。

・Conservative managementという手段はどうなのか？このmanagementで腎機能悪化を抑制させ心理的な助けになったたという報告もある(Adv Chronic Kidney Dis 2016)（Conservative managementに関してはCJASN 2019が非常に秀逸なので一読することをお勧めする。）下図はConservative managementの流れを示したもの。

また、腎不全患者の治療決定にに関しては、NICE(National Institute for Health and Care Excellence)の2018年のガイドラインでも記載されている。

その記載では、腎代替療法が絶対的に必要になる少なくとも1年以上前から家族も含めて、腎代替療法のことやConservative managementのことは話しておく必要があるとしている。そして、患者の要因(フレイルや認知症や他の合併症の有無など)や患者の好みに合わせて治療は決めるべきとしている。

この症例では臨床的に考えなくてはならないこととしては、

１：高度CKDに対するマネジメントオプションは何か？

２：その選択肢のオプションでいい点と悪い点は何か？

３：我々は、どのように患者がそれらのオプションを選択するのを手助けできるか？

があると思う。

1：高度CKDのマネジメントオプションについては、血液透析（施設透析と家庭透析）、腹膜透析、腎移植がある。

・腎移植は80歳代でも良好な結果が得られているという報告はある（Transplantation 2016）が、この症例では認知症や生命予後の観点からも選択としては厳しいかもしれない。

・同様に腹膜透析や家庭透析に関しても自分での管理がメインになるため、サポートを受けながらの現状では厳しいと考えられる。

・選択としては、施設透析を行い、透析アクセスに関しては恒久的透析カテーテルを挿入しての透析がいいかもしれない（AJKD 2018）。恒久的透析カテーテルはカテーテル関連感染のリスクが高くなり、それに伴う死亡率も高くなることが知られている（AJKD 2003）。

ちなみに血液透析をしている人で、認知症の有無によって死亡率は大きく異なる。認知症がある場合には死亡率が2倍になるという報告がある（CJASN 2018）。

RPA/ASNガイドラインでは、この症例のようなすべての患者に予後を推定することを推奨している。また、75歳以上の患者で下記のうちの2つ以上に当てはまるようであれば透析を行うことを断念してもらうことを推奨している。

・Surprise question（翌年患者さんが亡くなるとしたら、その事が予期せぬこととしておどろきますか？）に”No”と答える（→患者さんの長期予後が期待できていないと考えている）

・併存疾患の高いスコア

・機能障害がある

・重度栄養失調がある。

2：治療のいい点と悪い点を常に考えることは重要になる。

この症例の場合は下図のようになる。透析をした場合としない場合に分けている。

・透析をすることのメリットは、合併症のコントロールがしやすいことが上げられる。

生存期間に関しては論文によってConservative managementより長くなるというものもある（J Palliat Med 2012）が、合併疾患を有している人であれば殆ど生存期間は透析を行った場合でも行わなかった場合でもかわらないという論文もある（NDT 2011、CJASN 2012）。

・透析をすることのデメリットは、週3回 5時間程度透析をするときに座っている必要性が出ること(時間的制約・行動の制約）や、透析施行中の下肢のつりや低血圧などの合併症を生じ嘔気やめまいなどの症状を感じる場合がある。

3：患者の治療オプション選択の手助けに関しては、先に話した内容のまとめになるが、

・まずはNICEのガイドラインが推奨しているように、患者や家族と話し合うことをなるべく早めの時期から始める。

・RPA/ASN ガイドラインが推奨しているように患者や家族に予後についての情報を提供する。その中で治療のいい点と悪い点のしっかりとした提示は患者や家族が非常に治療をイメージしやすいものになるため重要になる。

・最終的には不利益と利益を考えながら治療のオプションを決定することは重要になる。

・患者さんの価値観、嗜好、人生のゴールなどを許容しながら柔軟性のある治療は大切である。

コロコロと意見の変わる患者もいるかも知れないが、その患者はまだ治療などを十分に理解できていない可能性も高いのでしっかりと話しをしたり、もしくは違う人を意思決定代行人に選定したほうがいい場合もある。

→この症例では、最終的に娘さんとの話し合いで長く生きるということよりもQOLに重きを置くということでConservative managementを主体に行う事になった。

最終的にこの決断が患者さんや家族にとって良かったのかは、時間がたってみないとわからないかもしれないが、これからはこのようなことは非常に重要になってくると思うし多くなってくる。

今回はAnnals Internal of Medicineの2020の論文から引用させてもらった。

これにはビデオもついており、実際の様子も見て取りながら理解する事ができるので時間があればぜひ参考にしていただきたい。

Critical care nephrology 腎臓が悪くなるのを知るために。

今回から少しだけ集中治療と腎臓という視点で話していこうと思う。

最近良く耳にすることも多いCritical care nephrologyについて話していく。

この概念はイタリアのClaudio RoncoとオーストラリアのRinaldo Bellomoなどが集中治療領域に高頻度におこるAKIやESRDのことを指し、Intensivist・Nephrologistが手を取り合って治療していく必要性が有る。まだまだ、歴史の浅い分野であり日本での地位が確立している病院は正直少ない印象を受ける。

彼らの著書のCritical care nephrologyは必読のものである。2019年に改定されている。

はじめは集中治療とAKIを早期に認識することについて触れたいと思う。

最近の研究で、97施設1800人の集中治療患者で患者の57％が1週間以内にAKI（ステージを問わず）に進展したという報告があった。そのなかで、39％が重症AKI（KDIGO stage 2 or３）、13.5％が腎代替療法を必要とした。

集中治療領域でAKIになることは死亡率を上げるリスクファクターとして知られている。

腎代替療法を必要とするAKIの死亡率は40-55％といわれ、集中治療領域の心筋梗塞（20％）、AKIを伴ない敗血症（15-25％）、人工呼吸器を必要とするARDS（30-40％）の死亡率（カッコ内は死亡率）より高いというのは非常に驚かされる。

しかし、AKIにだれがなるか、AKIの人で腎代替療法が必要になるかはわからない場合が多いが、その中で患者のリスク層別化をすることは重要になる。

まず、このリスクの層別化でぱっと思い浮かぶのは以前にもお話したことが有るbiomarkerである。

しかし、このbiomarkerを使用する上で注意するべき点が有る。

それは、やたらめったらと取らないことである。

ん？どういうこと？なのかというと、検査前確率が高い人に行うべき検査であるということである。

その他に用いられるリスク層別化としては下表のものになる。

少し下に解説を入れていきたい。

1：Clinical risk prediction score
　下記のスコアで5point以上であればAKIのリスクが高いと判断する。

NDT 2018より

2：Computer algorithms
　これは今後AIが発達していく世の中になるであろうし、血中biomarkerよりも6時間以上早くAKIを予測したという報告も有る。

3：Furosemide stress test
　　高用量フロセミド負荷（1mg/kgのフロセミド負荷、もしくは投与してある人には1.5mg/kgのフロセミド負荷）をして、2時間尿を測定し200ml/2hrをカットオフとして判断する（感度87％、特異度84％）。

このようなリスク層別化のツールを用いながらAKIのリスクをしっかりと想起することはわれわれにとっても大切だし、AKIになると患者さんの死亡にも寄与するため、その対抗策を講じることは非常に重要である。

今回はCritical care nephrologyの最初の部分をかたった。

腎臓内科の医師は基本的にはクレアチニンなどの数字に踊らされることはないと思うが、尿も含めて患者をトータルに見れる視点を持つことが非常に重要である。

片腎患者さんの診療を考えてみる（とくにRAA系阻害薬使用に関して）。

みなさんの外来にも片腎で腎機能のフォローを行いながら経過を見ている人はいるだろうか？

先日私の外来にもそんな患者さんがいらっしゃった。片腎で高血圧の患者さんである。

みなさんは、どのように考え血圧の管理をしていくだろうか？

■片腎について

まず、片腎になる理由として先天性のものと後天的に腎臓を取らざる負えない状況（悪性腫瘍、外傷、腎移植での腎提供、生検後の出血）がある。

先天性のものに関しては透析などの腎代替療法が必要になる割合として小児期に40％、成人後は0.6％と言われている。

CAKUT(以前ブログで説明)は様々な重症度にわけられるが、腎の無形成と膀胱尿管逆流症は小児期の腎不全の原因の最多である。

■代償に関して
片腎に伴い、残った腎臓の代償がはたらく。
下図に示したように、腎臓の糸球体や尿細管のサイズにかんしては変化は乏しくネフロンの数が倍増する。また、皮質の肥大化を生じる。

片腎になったあとは1ヶ月以内に残腎の血流量が増え腎肥大が生じる。
生体腎腎移植ドナーの場合を考えてみよう。ドナーは片腎をレシピエントに提供する。
生体腎移植ドナーでは残った腎臓に代償がはたらく。先に述べたような代償機構は特に腎臓にとってリスクがないのかというと、腎臓が突然なくなる場合に残った腎への過剰濾過が生じ、糸球体硬化前の病理像を示したり、腎組織の進行性のダメージをあたえる。そのため、CKDやESRDになるリスクが高くなる（JAMA2014、KI2014）。

■RAA系は重要？
胎生期において腎の血管のコントロール、適切な塩分・水分のコントロール、腎臓の発達に非常に重要(Pediatr Nephrol 2014)。　また、RAA系は障害性サイトカインや成長因子など腎ダメージの進展との関連がある。
片腎においても腎機能維持のためにRAA系は非常に重要である。

■その点でRAA系阻害薬の使用は推奨されるのか？
RAA系の使用が先天性or後天性片腎の患者さんのGFR低下に有効に働くかに関して、一部で研究はされているが、はっきりとしてはいない。しかし、腎保護効果はあると考えられている。
・子供にとってAngiotensinⅡの濃度は腎臓の発達や成熟に必要なものである。その点でもRAA系阻害薬の使用は適切である。
・女性はRAA系の活性が低下している(AngiotensinⅡ産生低下と受容体の発現低下)。このことは高血圧や心血管疾患発症をおこしにくくするという点ではいいが、片腎の女性であればRAA系の低下は残った腎臓の機能低下につながる。その点では女性でもRAA系阻害薬の仕様は理にかなっている。
・片腎で高血圧や蛋白尿がでている症例：使用が推奨される。
・腎移植レシピエントへのRAA系阻害薬の使用は推奨されている。

もちろん、RAA系阻害薬使用での副作用には留意しなければならない（下表）

低血圧にも留意する必要があるし、片腎への腎動脈狭窄もどうなのか？にも留意する必要性はある。

■個人的には、片腎へのRAA系阻害薬の使用を女性や子供、蛋白尿の症例には考慮していくべきであると感じた。また、その際には投与後の腎機能のフォローはしていく必要がある（以前の記事）。