2007年にヨーロッパ・カナダ・ブラジル・メキシコ・トルコのグループが発表したELITE-Symphonyスタディ（NEJM 2007 357 2562）は、腎移植領域の数少ない大規模な前向きランダム化試験の一つであり（オープンレーベルではあるが）、移植に関わらない腎臓内科医も知っておいてよいと思われる。
1．結論
端的には、現在腎移植後に最もよく用いられる「ステロイド＋MMF＋低用量タクロリムス」レジメンがその地位を確立したスタディである。2010年代以降に腎移植に関わった（筆者を含む）人々にとっては当たり前の組み合わせも、それまでは当たり前ではなかったようだ。
まず、研究グループは「（アザチオプリンよりも優れた拒絶予防効果を持つ）MMFを併用すれば、シクロスポリン・タクロリムス・シロリムスの用量を下げられるのではないか？」と考えた。そして、低用量は「移植直後からでも大丈夫なのでは？」と考えた。
そして、18-75才の生体腎・献腎（心臓死を除く）移植を受けた患者1645人を、①シクロスポリン高用量、②シクロスポリン低用量、③タクロリムス低用量、④シロリムス低用量の4群に分け、12か月フォローしたところ、生検で証明された拒絶は③が最も少なく、グラフト予後は③が最も優れていた。
2．解説
対象患者は約9割が白人、A/B/DRの平均ミスマッチは約3/6、高リスク（expanded criteria）ドナーからの献腎移植は約17％、糖尿病による末期腎不全は6％と、免疫学的リスクやDGFリスクは比較的低いコホートであった。ただし、平均年齢は約45歳であった。
それもあってか、全例で免疫抑制の導入には抗CD25（IL-2受容体）モノクローナル抗体でbasiliximabの仲間、daclizumabが用いられ（移植前に2mg/kg、移植後は2週間ごとに1mg/kg×4回）、Thymo（抗ヒト胸腺/リンパ球ウサギ抗体）を用いた患者は除外された。
また、各レジメンの目標トラフは高用量シクロスポリンの移植後3ヵ月で150-300ng/ml、それ以降で100-200ng/ml、低用量シクロスポリンで50-100ng/ml、低用量タクロリムスで3-7ng/ml、低用量シロリムスで4-8ng/mlであった。
「MMFをしっかり効かせて（2g/d※）CNI用量を下げる」がテーマのため、攻めた設定である。また、プレドニンの最小用量は移植後2週間で20mg/d、3-8週間で15mg/d、9週-4か月で10mg/d、4か月以降で5mg/dと、こちらもやや多めであった。※今では、MMFは1g/dに減量されることが多い。
最後にシロリムスであるが、残念ながら本スタディでは拒絶が最も多く、グラフト予後も高用量シクロスポリンと変わらず、感染症・貧血・創部の治癒遅延・リンパ嚢腫などの有害事象が多かった。目標トラフが低かった可能性はあるが、少なくともこの組み合わせは余り見られなくなった。
現在では、シロリムス・エベロリムスなどのmTOR阻害薬は、CNI減量目的の追加薬として用いられ、米国ではベラタセプトに次ぐ第二選択薬の位置づけである（ベラタセプトが用いられない日本では、第一選択薬である）。
3．感想
正直筆者は、今月までこのスタディを知らなかった。移植医療に限らず「どうしてこうしているの？」を問いかけないと、「そういうものだから」で終わってしまう。それでも診療はもちろん行えるのであるが、歴史を知ると、「いまはポスト・シンフォニー時代なのだな」と相対的に診療を認識できる。そして、次の時代の到来も予見できるようになる。
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