ある韓国のスタディ

　1月に報告された英国MInTac試験につづき（こちらも参照）、微小変化型ネフローゼに対して半量ステロイド＋タクロリムス併用と通常量ステロイド単独を比較した韓国のスタディが、先月のJASNに報告された（doi:10.1681/ASN.2019050546）。

　患者は16歳から79歳まで（平均は約40歳）の136人で、微小変化群は生検で確認され、初発と再発は約1:1。彼らに対して下図のプロトコルで導入・ステロイド漸減を行い、8週以内の寛解率と24週以内の再発率をしらべた。

論文より引用
（タクロリムス濃度はトラフ）

　すると、修正ITT（intention-to-treat）・PPS（per-protocol set）で寛解率は非劣性、寛解までの時間も平均15日と有意差なかった。しかし、再発率は併用群で有意に低かった（ITTでp=0.01、PPSでp=0.02）。

論文より引用

　有害事象の発生率には有意差なく、重症の有害事象も両群2件ずつだった。ただし、内訳では腹痛・下痢・頭痛がとくに併用群に多く、顔面浮腫（満月様顔貌のことか）・鼻咽頭炎は単独群に多かった。

　微小変化群にステロイドとCNIの併用が効くことはよく知られた事実であり、日本でも10年以上前から「入院期間を短縮し、なおかつPSLを早期に減量することによりQOLの向上とPSLの副作用予防ができる（日腎会誌 2008 50 581）」と報告されているほどである。

　だから筆者としては、日本で①高用量のPSLで開始する4週以上の腎臓内科入院がいまだに多く、②タクロリムスに微小変化群の適応がない（上記のスタディは、なんと日本の製薬会社がスポンサーだ）ことが、とても不思議である。

　「始まりが半分だ（시작이 반이다、シジャギ・パニダ）」という韓国の諺にもあるように、寛解導入の治療選択は患者の人生に大きく影響を及ぼす。①について、併用療法のほうが再発がおさえられるのなら、長期入院の正当性が微妙になってくる。

　②については、併用療法にすればおそらく（ジェネリックでも）薬代は上がるだろう。しかし、指定難病222（一次性ネフローゼ）を申請すれば、2剤になったぶんの患者負担も低減できるかもしれない。

　今後、日本でも慣習や適応が変わるとよいなと思う。

引用はこちら

微小変化型ネフローゼのAKI

　ステロイドが著効することが多く、おそらくステロイドでなくても治療できるであろう（こちらも参照）微小変化型ネフローゼ症候群（minimal change disease, MCD）。しかし、起こると厄介なのがAKIだ。

　AKIは成人MCDの約30％に診られるとされ（日本のデータでよく引用されるのはNephrology Carlton 2015 21 887）、AKIのある群はない群に比べて予後が悪く、寛解にいたるまでの期間も長い。

　なぜMCDはAKIになりやすいのか？よく聴かれるのは、糸球体のお話だ。

　たとえば、内皮側とボウマン嚢側の膠質浸透圧差が低下すれば、糸球体のろ過圧が低下してGFRは下がる。また、足突起のeffacementによってスリット頻度が減れば、基底膜の「抜け」が悪くなるとも言われる（図は、JCI 1994 94 1187を改変）。

　

　しかしAKIとなると、話は糸球体だけで終らない。そこで、「腎前性」「腎後性」ならぬ、「糸球体前」と「糸球体後」にわけて考えてみよう。

　「糸球体前」には、血行動態や血管病変が挙げられる。血行動態に影響するリスク因子としては、利尿薬使用・NSAIDs使用・造影剤使用などが挙げられる。また、血管病変を反映してか、高齢者や高血圧既往のある群ではAKIのリスクが高い。腎生検で動脈硝子化などが診られる群でも同様だ。

　なお、低Alb血症で膠質浸透圧が保てず有効動脈血液流量が減ることでAKIや代償的なRAA系の亢進・Na再吸収の亢進が起きる、という「アンダーフィリング」仮説は、なんとなく説得力があるものの、現在では疑問視されている（KI 2018 94 861）。

　その理由として、ネフローゼでは血管内だけでなく間質の膠質浸透圧もさがる（Nephron 1985 40 391）、リンパ潅流が亢進して結果的に血管内容量が維持される、AKI合併例は非合併例より血圧が高い、ステロイド使用後はAlb値が回復するより早く尿が出始める、などが挙げられている。

　いっぽう「糸球体後」とは、主に尿細管のことである。

　「微小変化」という呼称に反して、MCDの尿細管の変化は実に多彩だ。尿細管細胞内の空胞・硝子滴形成、微絨毛の消失、尿細管内腔の円柱形成、糸球体の肥大と増殖（Nephrol Dial Transplant 1995 10 2212）などは、臨床的にAKIのない例にも観察される。

　さらに、AKIのMCD患者では、多くの場合に急性尿細管壊死（ATN）が観察される。詳しく観察すると、病変は糸球体に近い近位尿細管に目立つようだ（図はBMC Nephrol 2017 18 339）。

出典はこちら
左は尿細管傷害マーカーvimentinの染色
右は細胞増殖マーカーKi67の染色
gは糸球体、+は遠位尿細管

　近位尿細管には糸球体から漏れてきたアルブミンを再吸収する働きがあるので（こちらも参照）、大量の蛋白尿が糸球体から流れてくると疲弊してしまうのかもしれない。疫学的にも、大量の蛋白尿と著明な低Alb血症はAKIのリスク因子だ。
　
　また近年、ATN合併例は非合併例にくらべ、著明にエンドセリン1の発現が亢進している（血管・糸球体・尿細管）という報告がでた（AJKD 2005 45 818）。負荷のかかった尿細管に、エンドセリン1による虚血が重なることで、AKIになりやすいのかもしれない。

　なお、尿細管が間質浮腫によりつぶれる「腎浮腫（nephrosarca）」仮説も、そのような像が観察されることは確かにあるようだが、観察されないことも多く、どこまでAKIに関与しているかは疑問視されている（KI 2018 94 861）。

　まとめると、以下の表のようになる（上段は病態、下段はリスク因子）。

他に考慮すべきこと：
じつは別のネフローゼだった、腎静脈血栓、薬剤性腎炎など

　
　現状は、前掲KI論文著者が言うように「ステロイドが効くまで時間を稼ぐ」しかないが、AKIを合併したMCDは寛解までに時間がかかり、稀だが透析依存になることもある。今後「尿細管保護薬」などの開発が進み、尿細管のケアが充実すればなと思う。

出典はこちら

速報 MInTacトライアル

　「EU離脱につづいて、ステロイドに依存した診療からも離脱しよう！」・・というわけではないだろうが、英国で微小変化型ネフローゼの成人患者を対象に、タクロリムス単剤による初期治療をステロイド単剤と比較したMInTacトライアルの結果が、CJASNにでた（doi:10.2215/CJN.06180519、下図はASNの1月18日付ニューズレター）！

　微小変化型ネフローゼはMCD（minimal change disease）、日本ではMCNS（minimal change nephrotic syndrome）と言われるが、どこでも初期治療の第一選択はステロイドだ。多くは1ヶ月以内で尿蛋白消失のみられるステロイド感受性ネフローゼ症候群（steroid-sensitive nephrotic syndrome、SSNS）で、「よかったですね」と笑顔で退院できることも多い。

　しかし、フォローしているうちに頻回再発・ステロイド依存（frequent remitting/steroid dependent、FR/SD）になることも、とくに成人では珍しくない。

　FR/SDのMCDに対して、KDIGOではシクロフォスファミド（2-2.5mg/kg/dを8週：2C）、カルシニューリン阻害薬（シクロスポリンは3-5mg/kg/d、タクロリムスは0.05-0.1mg/kg/d、いずれも分2：2C）、それらが用いられないならMMF（1-2g/dを分2：2D）が推奨されている。日本はMMF・タクロリムスに保険適応がない代わりに、ミゾリビン・リツキシマブに保険適応がある。

　こうした第二選択薬を用いたとしても、ステロイドが切れない患者は多く、積算投与による害が問題になる。そこで「最初からステロイドなしで行ったらどうですか？」と行われたのが、MInTacトライアルだ。

　スタディは英国の6施設でおこなわれ、対象は腎生検で確認されたMCD患者52人（男女はほぼ同数、平均年齢は約40歳、白人は約2/3）。蛋白尿は平均で約7g/gCr（2-15に分布）、アルブミン値は平均で1.6g/dl（0.7-2.9に分布）だった。

　このうち、ステロイド群にはプレドニゾロン1mg/kg/d（60mg/dまで）を開始し、寛解の1週間後から4-6週かけて半減。さらに6週以内で漸減終了となった。いっぽうのタクロリムス群には0.05mg/kg/d（分2）を開始し、トラフ値9-12ng/mlで調節され、寛解の12週後から8週以内で漸減終了となった。なお、寛解は蛋白尿0.05g/gCr未満で定義された。

　結果であるが、プライマリアウトカムである開始後8週での寛解率に、有意差はなかった。といっても数字としてはタクロリムス群のほうが低く、統計上は非劣性も示せなかった。寛解にまつわる各種アウトカムは、下表を参照されたい。

　これだと、がっかりされた読者もおられるかもしれない。ただ、タクロリムスの寛解率は26週までにじわじわと改善している。それでなのかは分からないが、その後の再発のない割合はむしろステロイド群を上回った（こちらも統計上の有意差はない、下表も参照）。

　副作用についてだが、まず、ステロイド群はPPIとカルシウム・ビタミンD製剤を予防内服していた。また、両群とも結核リスクが高いと判断された患者はINH・ビタミンB6の内服、DVT予防に低分子量ヘパリンの皮下注（アルブミン2g/dl未満）ないしアスピリンの内服（2-3g/dl）を受けていた。
　
　そのうえで、報告された有害事象はステロイド群で18件、タクロリムス群で20件あった。重篤とされたのは前者で4件（憩室潰瘍、原因不明の重症頭痛、外傷性橈骨骨折、下気道感染）、後者で3件（高血圧緊急症、下痢と皮疹、下気道感染）あった。
　
　
　スタディのサイズは小さい（といっても、この疾患では大した規模だ）し、プライマリアウトカムの8週寛解率で非劣性が示せなかった。しかし、26週寛解率や再発フリーの割合、有害事象では遜色ない成績といえるだろう。ガイドラインに載っていいスタディだ。

　それに、何といってもMInTacは、ステロイドの推奨が最も強い腎疾患のひとつである微小変化型ネフローゼに対して、「他の選択肢もあっていいんじゃないですか？」と問題提起して、実際に行動に移した。トライアル主導の先生方と患者様方の勇気をたたえたい。


　ステロイドが治療に用いられ始めてから約90年。次の2020年代には、「ステロイドが有効な疾患」が「ステロイドだけが有効な疾患」ではないことが、さまざまな疾患で証明されていくことを期待したい。

　
　

CD80 (aka B7.1)

　尿中CD80抗原は、小児科領域でminimal change disease (MCD) in relapseの診断ツールとして提案されている。腎糸球体の足細胞は、物質輸送・交換など様々な機能を持ち、それこそニューロンに比較できるほど高度に分化した細胞だ。そんな足細胞は、さらに樹状細胞（抗原提示細胞）の機能をも獲得することができる。
　その一つがCD80で、これを細胞膜に表出することによりco-stimulatory signalを介したT cell activationが起こる。CD80などと言うと分かりにくいが、別名のB7.1といえば移植や免疫抑制の世界でお馴染だ。B7.1をT cellのCD28に結合させれば活性化スイッチが入り、regulatory T cellが分泌するCLTA4はそれを阻害するのでスイッチを消す。免疫抑制剤BelataceptはCLTA4を含むfusion proteinだ。
　Urinary soluble CD80は23kDのタンパク質で、MCD in relapseで（MCD in remission、FSGS、健常者）に比して有意に高かった（JASN 20 260 2009）。タンパク尿の度合いに関係なくである。再検（KI 78 296 2010）でも同様で、MCD in relapseにおけるROC曲線のarea under the curveが0.99という診断マーカーとしては驚異的な結果がでた。
　Urinary CD80があるとどう良いのか？三点あげるとすればひとつは、腎生検のリスクを避けられるかもしれないことで、小児科領域でよく調べられているのもそれが理由だ。二つ目は、病態理解が進むかもしれい。
　現在提唱されているtwo-hit theoryは、感染症などによる足細胞の直接傷害がfirst hit、regulatory T cellの機能不全などにより足細胞がCD80（B7.1）を表出し免疫反応が惹起されておこる傷害がsecond hitという（Pediatr Nephrol 26 645 2011）。
　そして三つ目は、治療が変わるかもしれない。前述の通り、ラッキーなことにCD80(B7.1)を介したco-stimulatory signalを阻害する薬は既に存在しているのだ。これを治療に用いたという例は未だ聞かないが、そのうち試されて、有効性と安全性が確認されるかもしれない。