Prerenal

　「米国腎臓内科あるある」のひとつに、腎臓内科に興味を持っているがまだ将来は決めていない学生さんや研修医の先生方のことをprerenal（腎前性）と呼ぶというジョークがある。日本でも同じなのかな。さてご存知の通り米国の腎臓内科は人気がないので、学会は腎前性の彼らをいかに腎性にするかをいろいろ考える（たとえばCJASNには腎臓内科医のキャリアを選択する要因はなにかを分析した論文が数年前にでた、doi:10.2215/CJN.03250312）と共に、腎前性の層を増やすにはどうしたらよいかも考えている。
　そのひとつで最近出た論文が、内科レジデンシーにおける選択科ローテーション（elective）で腎臓内科は入院診療のexposureに比重を大きく置きすぎて、外来診療へのexposureが足りないのではないか、というものだ（doi:10.3109/0886022X.2015.1055693、Renal Failureなんて雑誌があるとは初めて知った）。全米の腎臓内科フェローシップのprogram directorに調査を行ったものだ。こういう「学生さんや研修医の先生方にいかに興味を持ってもらうか」というのがよく話題に上るのも「腎臓内科あるある」だ（日米どちらもそうな印象をうける；腎臓内科の先生方は元々教えるのが好きだし、腎臓学というのは独りで学べるようなものではないからだ）。
　論文の感想として、たしかに外来へのexposureが多いほうがよいと思う。一般腎臓内科外来（腎機能低下、血尿、蛋白尿など）のみならず、より特化したCKD外来、腎炎外来、尿路結石外来、血液透析外来、腹膜透析外来、自宅透析外来（米国にはある）、腎移植後外来、腎移植前外来（レシピエント、生体腎の場合はドナーも）などを見せるのもいいだろう。また論文にもあるようにmentorshipをきちんとして、指導する専門医がシステマチックに腎臓内科の魅力を伝えることも重要だ。
　ただ、腎臓内科を選択する内科レジデント（とくに米国の医学部を卒業したレジデント）が年々減っているのは、こういっては身も蓋もないが勤務時間のわりに儲からず割に合わないからだ。その為、せっかく腎臓内科専門医まで取ったのに転向してホスピタリストをやる人までいるくらいだ…（腎臓内科をやると全身を診るから、よいホスピタリストになれることは事実だが；あと自分が診るので腎臓内科コンサルトをしなくて済むという利点？もある）。腎臓内科が居るとアウトカムがよくなるなどのスタディをだし、みんなが「やっぱり腎臓内科は必要だ」と考えを変え、結果reimbursement（診療報酬）の構造が変わって米国の腎臓内科がリーズナブルに儲かるようになればよいなと思う。

代償性腎肥大とclass III PI3K/mTORC1/S6K1 signaling

　もうその道の先生方ならとっくにご存知かと思うが、腎肥大に関する画期的な論文がJCIに出た（JCI 2015 125 2429）。例の米国の優秀なお友達が論文をくれて、ありがたいことだ（その方は私が以前に書いたremote ischemic pre-conditioningについての最新の論文もくれた）。生体腎移植のドナーや腎腫瘍患者さんなどで片方の腎臓を摘出された場合、残った腎臓が代償性に肥大することは良く知られている。

　腎肥大はなぜおこるのか、その分子的な機序は長年不明であったが、この論文はそのうち二つを明らかにしたものだ。

　一つはEGFRを介したclass I PI3K/mTORC2/AKT signalingで、これは腎摘出とは関係なくEGFRが刺激されると下流のカスケードにスイッチが入り尿細管増生が起り腎massが大きくなる。もう一つは、片腎を摘出した後に残りの腎への血流が増え栄養が増えることにより賦活化されるclass III PI3K/mTORC1/S6K1 signalingだ。

　画期的な研究だが、個人的には腎massの増大が尿細管の増生なことに少しの違和感を感じる。つまり、糸球体の数は変わらないということだ。Hyperfiltrationになるのは片腎への血流が増えるからで、じつは糸球体に負荷がかかっているのかもしれない。尿細管が増生しても、各種イオンの排泄・再吸収には貢献するだろうがeGFRにはあまり関与しない。むしろ、論文のdiscussionに書かれているように代償性肥大は腎に負荷がかかりいずれmaladaptationに陥る（ネフロンの障害や間質の線維化を起こす）という考えもある。先日書いたobestity-related glomerulopathyなどはそのよい例だ。

　しかし生体腎ドナーは腎予後もよく長生きするわけだし、尿細管の増生によって成長因子や良いサイトカインが出てネフロンが保護されているのかもしれない。

CKDとMg

　Mgが低く（2.1mg/dl以下）高リン血症のCKD群と、Mgが高く（2.1mg/dl以上）高リン血症のCKD群では、Mgが高い群のほうが末期腎不全になりにくいというコホートスタディがでた（doi:10.1038/ki.2015.165）。これだけでは相関しかいえないし、「高リン低MgのCKD患者さん」と「高リン高MgのCKD患者さん」というのは臨床的にどんな人達なのか想像がつかない。高Mgの人たちは、Mg摂取量が多いということだろうか。だとすればMgが多い食品というのはナッツ、藻類、豆類などだそうだからこれらを多く摂る人は野菜も多く摂っておりアシドーシスが抑えられているのかもしれない。

　ただ、Mgが血管の石灰化や炎症を抑制するということはin vitroでよく示されているようで（たとえばNDT 2012 27 514）、上記の論文でもMgがサイトカイン産生を抑制したなどの結果があった。Mg2+はCa2+と拮抗して平滑筋収縮を抑制したり尿路結石の形成を予防したりするから、同様に血液中のCa9(PO4)6粒子やcalciprotein particleの形成（これらについては以前に書いた）を抑制しているのかもしれない。将来的にMg投与によって心血管系イベントや末期腎不全への進展が抑えられるかというスタディが組まれて、もしそうだと分かれば明るい話題になるだろう（もちろん高Mg血症に注意しなければならないが）。

　[2016年7月追加]まだ大きなスタディはないが、Mg補充と降圧をみた小さなスタディはヨーロッパを中心にいくつもあって、それらをメタアナリシス論文がでた（DOI: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.116.07664）。それによれば、300mg/d以上（Mgの分子量は24.3なので酸化マグネシウムで約500mg以上）の摂取で収縮期血圧2mmHg、拡張期血圧1mmHg（CIで有意）さがっていた。高血圧患者も血圧正常被験者もあわせているし、おそらく腎機能正常例を対象にしているので上記テーマとは必ずしも直結しないが、きちんとしたスタディはしてもいいのかなと思う。なおMg濃度は0.05mmol/l（0.1mg/dl）程度あがった。

Bundles

　いまいる職場はバンドル作りやチェックリスト作りが好きだ。レクチャをしても、最後にチェックリストを提示して締めくくることが慣習になっている。これは実践的でとても良いことだと思うし、私も少しずつ貢献できればと思う。先月CKDの簡単なチェックリストを作ったら（フェロー時代にみんなが使っていたものだが）研修医の先生達が援用してくれているようで、役に立ったなら嬉しい；

①原因
②体液量・血圧
③蛋白尿
④電解質・酸塩基平衡
⑤CKD-MBD（mineral and bone disorder）
⑥貧血・鉄代謝
⑦血糖
⑧尿酸
⑨心血管疾患の予防と治療
⑩ESRDへの備え

　それで、次は維持透析患者さんを診た時に考えることというのも作ってみようと思い立った（研修医の先生方にとって透析患者さんがなかなか取っ付きにくいみたいなので）。この分野には良書、成書がたくさんあるから「本を読んでおいて」と言い放ってもよいのだが、バンドル・チェックリストというのは「もっと短時間で読めて使えるものをくれ！」というニーズに応えるものなので、簡潔でなければならない。たとえば；

①末期腎不全の原因疾患
②ヴィンテージ（何年血液透析を受けているか）
③透析施設
④透析曜日
⑤ブラッドアクセス（シャント、グラフト、カテーテル）
⑥ドライウェイト
⑦最終透析日と透析後の体重
⑧IDWG（inter-dialytic weight gain；透析と透析の間でどれだけ体重が増えるか）
⑨自尿の有無
⑩透析の問題点（透析中の低血圧、高K血症、重なる溢水エピソード、たびたび透析に来ないなど）

　他にも、透析時間、透析モード（HD、HF、HDFなど）、血液流量、透析液流量、抗凝固薬の種類、透析膜、透析液・置換液組成、ESAの用量、鉄の用量、移植の適応について考慮されたか、など挙げ始めれば切がないが、「とりあえず透析患者さんが入院してきたらこれだけは聞いて欲しいこと（そして患者さんもこれ位なら簡単に答えてくれそうなこと）」という、初歩者にも使いやすいものにするには、取捨選択しなければならない。

[2018年11月追加]日本腎臓学会が2016年に提言した、こんな表もある（生活習慣病からの新規透析導入患者の減少に向けた提言～CKD（慢性腎臓病）の発症予防・早期発見・重症化予防～）。分厚いガイドラインとは別に、こうした使い勝手がよく漏らしの少ないリストを、自分なりに作るのもありかもしれない。

アカデミズム（aka ORG）

　大学の勉強会に参加してきた。教授が親切にも（医局員でもない）私の成長を気遣ってくださり、ご厚意で参加を許されてありがたいことだ。心の中は不思議と静謐で、やはりアカデミズムのなかにいると自分は落ち着くようだ。そして、そこで私がフェロー時代に同級生がNephrology Grand Roundで最初に（2011年9月）発表したobesity-related glumerulopathy（ORG）を思わせる症例を聞いた。

　糖尿病のない重度肥満に伴うネフローゼ症候群は1974年に初めてPalo AltoのVA病院から報告された（Ann Int Med 1974 81 440）。腎病理標本データベースを見直したコロンビア大学の報告（KI 2001 59 1498）によれば、その頻度は徐々に増えているそうだ。まあ肥満じたいが増えているから無理もない。

　病理像としてはFSGSないし糸球体肥大を呈する。原発性FSGSと比較すると、ORGは蛋白尿の程度が軽度でネフローゼ症候群にまでなることは少なく、分節性硬化や足突起のeffacementは少ない代わりに糸球体は肥大していたそうだ。またイヌに高脂肪食を食べさせて肥満にすると（JASN 2001 12 1211；こんな実験は今はもう出来ないかもしれないが）腎が肥大し、糸球体が肥大し（TGFβ1の発現が亢進し）、hyperfiltrationになり、intraglomerular hypertensionを反映してか（交感神経の刺激により）RAA系が亢進する。またadiponectin減少も病態に大きく関係しているようだ（NDT 2008 23 3767）。

　治療はRAA系阻害薬、睡眠時無呼吸の治療、bariatric surgery（減量のための胃切除；有効性を示したペンシルベニア大学の発表はClin Nephrol 2009 71 69）など。

POEMS & HHV8

　HHV-8といえばKaposi肉腫とCastleman病（正しくはmulticentric Castleman's disease；MCD）の原因だとは聴いていたがPOEMS症候群（polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy, M protein, skin changes）にも関与していることは知らなかった（Blood 1999 93 3643）。しかし考えてみればMCDのリンパ節病理像は典型的には形質細胞のポリクローナルな増殖をとる（AIDS Rev 2009 11 3）。稀にモノクローナルな形質芽球にtransformしてアグレッシブな形質芽球性のリンパ腫になることもあるらしい（Am J Surg Pathol 2007 31 1439）が、これはHHV-8だけでなくEBVにも感染したAIDS患者の症例報告だ。いずれにせよ形質細胞にtropismがあるHHV8がMタンパクがでる病態を起こしてもおかしくはない。
　POEMS症候群のことは以前に腎臓のセミナーに行って初めて知った。POEMS症候群の診断基準に腎機能は含まれていないのであるが、Mタンパクもだすわけだし腎障害ももちろん起こす（Tohoku J Exp Med 2013 231 229）。フォローすると半数が腎障害を起こし15％が透析導入になったという報告もあるそうだ（NDT 1999 14 2370）。ただし、これらの機序はMタンパク質とは必ずしも直接は関係ないかもしれない。現在の仮説は、VEGFとIL-6による未熟な（CD34陽性）内皮系細胞の増殖、leakyな内皮細胞、内皮細胞ループの増加、糸球体基底膜の二重化（内皮下領域の増生）、メザンギウム領域の増生などが考えられているようだ。
　POEMS症候群の治療であるが、MCDではRTXや抗IL-6モノクローナル抗体であるtociliximab（日本で開発されたお薬らしい；抗IL-2モノクローナル抗体で生体腎移植の導入に用いられるbasiliximabと名前が似ている）が試されているのに対し、POEMS症候群は骨髄腫に準じた骨髄移植、MP療法、thalidomide、lenalidomide、bortezomibなどが試され、産生元の形質細胞をたたかないことにはという感じみたいだ（Blood Reviews 2007 21 285）。調べてみると、抗IL-6も移植・化学療法後の再発例に対して学会発表レベルでは試されているようだ。

Stem Cell & Regeneration 2

　"Making a kidney is not a dream any more"、そう演者の先生が仰った。確かにこの先生のグループは20年ちかく苦労してhuman PS細胞からembryoid body、epiblast、nascent mesoderm、posterior nascent mesoderm、posterior intermediate mesodermなどを経てmetanephric mesenchymeをつくり、それにBMP、Wnt、activin、retinoic acid、fgf9だのをさまざまに混ぜて未熟ではあるが糸球体の形をした足細胞と近位尿細管と遠位尿細管を作った（下図；Cell Stem Cell 2014 14 53より）…すごい。まだ毛細血管内皮細胞もメサンギウム細胞も集合管もないが、これらの細胞の起源（集合管は尿管芽由来だ）を調べて、幹細胞からこれらの細胞を作る技術を編み出して、お互いにうまいこと掛け合わせれば、本当にネフロンができちゃうかもしれない。そのネフロンから作り出される尿が腎臓内科学の未来だと、私は信じたい。
　[2016年6月追加]同じグループがCITED1+/SIX2+のネフロン前駆細胞をES細胞とiPS細胞から作ってin vitroに増やす方法を開発した（Cell Reports 2016 15 801）。マウスでだが、ヒトにも応用できるだろう。研究は進んでいる。