新規尿酸降下薬

　1706年、マサチューセッツ州生まれ。質素・勤勉で、28歳時は著作で痛風予防のために節食節酒を勧めたこともある。しかし立身出世し生活が変化したこともあり、中年以降に痛風発作、腎結石を繰り返す。74歳時に散文詩「痛風との対話」を著す。84歳、胸膜炎のためフィラデルフィアで病没。

Q：これは、誰ですか（写真は彼が使っていた歩行杖）？

　腎臓で尿酸を下げたほうがいいかというのは結論がまだでていないけれど、下げないほうがいいのだろうか？先日紹介したFEATHERトライアルでもちいられたfebuxostatは、実はFDAに心血管系死などの警告が出ている（相関であり、因果関係は調査中）。アロプリノールは生命に関わるSteven-Johnson症候群を起こすことがあり、安価で昔からあるがこのために敬遠されることがある。

　とはいえ、痛風や結石の慢性管理ではさすがに尿酸値を下げたほうがいい。そして、これらを扱うリウマチ内科は新薬がどんどん生まれている分野だから、尿酸についても新しい薬がでてきている。以前紹介した（存在を予言して的中した）Lesinuradは近位尿細管のトランスポーターURAT1を阻害して尿酸排泄を促進する薬だが、今回紹介するPegloticaseは尿酸を分解するウリカーゼそのものだ。

　ウリカーゼはヒトにない酵素（なぜないかについては、進化や適者生存の観点からさまざまな仮説がある）だが、ラスブリカーゼとして既に商品化され腫瘍崩壊症候群に用いられている（こちらも参照）。Pegloticaseはそれをペグ化して半減期を伸ばしたもので、2週間に一度の注射薬だ。

　適応は既存の尿酸降下薬に不応の痛風結節（tophi）をともなう慢性痛風だ。使えばたちまち尿酸値が下がるし、結節も消える。こういうテキメンな下がり方は、コレステロールに対するPCSK9モノクローナル抗体にも似ている（こちらも参照）。

　ただしPeglosicaseはペグ化しているので、人によって抗ペグ抗体ができることがあり、その場合は効果が減弱する（10mg/dl以上のひとが、7くらいまでしかさがらない）。また、副作用としてはinfusion reactionが最も多い。　

　

　米国とカナダの治験（JAMA 2011 306 711）後、2010年にFDAが認可し、2013年にはEUで認可された。2016年にEUの認可が取り消されたが、その理由はメーカー側のcommercial reasonとされている。ちなみに冒頭の患者は、ベンジャミン・フランクリン（写真はスミソニアン博物館サイトより）。もし彼が現在も生きていたら、役に立ったかもしれない。

　Peglosicaseは薬としてまだ完璧ではないけれど、こういう研究の積み重ねで新規クラスの薬がうまれてよい治療につながっていく感じが、腎臓内科でも感じられるようになればいいなと思う（写真は、ファージを用いた方法でモノクローナル抗体技術に革命を起こし、2018年ノーベル化学賞を受賞したGreg Winter卿。抗TNFα抗体、adalimumabの開発者でもある）。

上腕・ファースト？

　現在シャント手術に取り組み中なこともあってか、ふと米国の論文（CJASN 2018 13 1364）が目に付いた。

　これは、米国南部の大学病院でカテーテルで導入されてからシャント造設となった透析患者さんを対象に行なわれた後方視研究だ。術後の超音波所見からシャントが発達（英語ではmaturation、成熟という）するかどうかを予測できるかを調べ、とくに血流量・シャント血管径が決め手になるという結論だった。

　これ自体は、以前になされた小規模研究を追認する形で、さほど驚くことではない。

　私がこの論文で最も驚いたのは、造設された内シャントのうち63％が上腕、37％が前腕だったという事実だ。

　国際比較DOPPSのデータでも、異様なほどに米国のみ上腕内シャントが急増している。グラフ（AJKD 2018 71 469）は、左が日本、真ん中が欧州・オーストラリア・ニュージーランド、右が米国だ。その米国で、1996-2001年時の調査で30％あった上腕内シャントは、2012-2015年時には68％となっている。さらに調べると、男性より女性が、若年者より高齢者が上腕内シャントになりやすかった。

　以前「フィスチュラ・ファースト」で説明したように、このように偶然で説明できないトレンドがみられた場合には、理由がある。それを端的に言うと、「上腕・ファースト」になってしまったということだ。

　前腕につくっても、詰ったり、血流が十分取れないことが多い（米国のQBは400-500ml/minが一般的で、これくらいないとKt/Vを保てないとされる；体型の違いだろうか）。高齢者や女性では尚更だ。しかし、フィスチュラ・ファーストはゼッタイだから、カテーテルには戻れない。

　だったらいっそ、最初から上腕に作ってしまえ、というわけだ。

　上腕は深くて穿刺しづらい（血管の周りに出血することもある）し、血流量が多いと心不全にもなるし、長くつかって機能不全になったときに再建の選択肢が減る。しかし、それしかないなら仕方がない。
　
　太平洋の対岸にいると「こうすればよいのに」とあれこれ思わないこともないが、「所変われば」なのかもしれない。今はこちら側で、せっせと前腕内シャントを作る腕前を上げるしかない。ただ、これから米国の文献を読むときにはシャントと言っても別物を指していることに注意しなければならないと思った。

AKI患者におけるRRT開始のタイミング

　ICUに入ってきたSeptic shockの患者で、待てども尿が出ない。あるいは、ICUにAKI患者が入るといつの間にかCRRTが始まっている。そんな経験をした方はたくさんいるだろう。
　
　直ちにRRT開始を迫られる適応（改善に乏しいアシドーシスや高K血症）が併存している場合は、特に深く考えることなくRRTを開始することになる。ただ、そうでない場合は？すなわち、AKI患者におけるRRT開始の最も良いタイミングは？は永遠のテーマになりつつある。


　これまでのまとめは、本ブログの〜急性血液浄化を考える〜上巻を参考にされたい。


　今回は上記の話題に対する新しい論文の紹介である。今週のNEJMにAKI＋sepsis患者のRRTのタイミングというRCT（IDEAL-ICU trial）が出た。少なくともRIFLE criteriaでFailure stageのAKIと診断された患者群において、early strategy群（RRT開始12時間以内）とdelayed strategy群（高K血症>6.5、pH<7.15、体液過剰が起きない限りRRT開始を待ち、48時間の時点で開始）とでPrimary outcome の90日生存に差はなかったというものである。

　ただこれまでの研究同様、患者背景、RRTの設定、またdelayed群では自然に腎機能が回復した症例もあり、厳密な批判的吟味は必要な論文であることには変わりない。

　みなさんはこの論文を見て、自分の診療にどのように還元するだろうか。

元論文より引用

ある外来の症例から

　65歳男性。健康診断でクレアチニンと尿酸の高値を指摘され受診。eGFRは45ml/min/1.73m2、尿蛋白・尿潜血は陰性。尿酸値は7.8mg/dl、痛風の既往はない。

Q：高尿酸血症の治療を推奨しますか？


　上記のような症例は日常よく経験されるし、尿酸値をさげてCKDの進行が遅らせられればよいなと思う。FEATHERスタディ（doi: 10.1053/j.ajkd.2018.06.028）は、そんな思いを確信にしてくれるはずの研究だった。

　しかし、2年間観察して介入群の尿酸値を4mg/dlにしっかり下げても、eGFRのスロープに有意差は見られなかった。両群ともにCKDの進行がゆっくりすぎて有意差がつかなかったのだとすれば、患者さんにとってはよかったのかもしれないが。

　ただし、CKD3a期・Cr値が全コホートの平均より低い・蛋白尿陰性などの例では介入群のeGFRスロープに右肩上がりの傾向が見られた。だから、これらの群では尿酸をさげる治療が正当化されやすいかもしれない。

　高尿酸血症の薬にはそれぞれにさまざまな売りと弱みがあるが、そもそも治療するかどうかの部分で「推奨する、しない、いずれのエビデンスも不十分（KDIGOガイドライン）」だ。がっかりされるかもしれないが、治療するにせよしないにせよ、患者さんにはそれを知ってもらう必要がある。

　

SGLT2と腎臓に関して

　この話題に関しては何回もこのブログで取り上げている(CANVASとCREDENCE、EMPA-REG outcome)。

　とてもいいreviewがAJKDに出ているのでぜひ参考にしてもらいたい。

　SGLT2の使用割合はおそらく全世界で増加しているだろう。

　去年の日経メディカルの記事では処方率は低空飛行とのことであるが、今後使用が期待されている。

　まずは、種類の復習。現時点(2018年)では6種類のSGLT2阻害薬が本邦ではあり、色々と差別化をはかろうと試験が行われている。

　・スーグラ®

　最初に発売されたSGLT2阻害薬

　用法：1日1回50mgを投与し、効果不十分な場合には1日量として100mgまで増量可

　肝機能が低下している場合などに対する低用量規格（25mg錠）も

　他の糖尿病治療薬との配合製剤に関してDPP-4阻害薬（シタグリプチン）との配合剤（スージャヌ配合錠）がある

　・ルセフィ®

　用法：通常、1日1回2.5mgを投与し、効果不十分な場合は1日量として5mgまで増量可能

　・フォシーガ®

　用法：通常、1日1回5mgを投与し、効果不十分な場合は1日量として10mgまで増量可能

　・デベルザ，アプルウェイ®

　用法：通常、1日1回20mgを投与する

　・カナグル®

　用法：通常、1日1回100mgを投与する

　他の糖尿病治療薬との配合製剤に関して

　DPP-4阻害薬（テネリグリプチン）との配合剤（カナリア配合錠）がある

　・ジャディアンス®

　用法：通常、1日1回10mgを投与し、効果不十分な場合には1日量として25mgまで増量可

　現在までの有用なもの、これから結果が出る試験のまとめとしては下図になる。

AJKD 2017より

　まだ、Dapagliflozinの結果とCanagliflozinのCREDENCEは出てはいないが、以前に示したようにEMPHA-REGやCAMVASでの結果から、有用な結果は見いだされている。

　この糖尿病性腎症に対して予防的に働く機序に関しては直接的な効果と間接的な効果に分けて考えると非常に理解しやすい。

　直接的な効果
　
　・近位尿細管のNaCLとGlucoseの再吸収をSGLT2阻害薬が防ぐことで、tubloglomerular feedbackがかかり、輸出細動脈の収縮が生じGFRを担保する(下図参照)。
　・近位尿細管での血糖の再吸収阻害で細胞の炎症や繊維化を防ぐことができる(PLos one 2013)。

　間接的な効果

　・SGLT2阻害薬による体重の減少
　・HbA1cの低下
　・血圧の低下

　などが挙げられる。

AJKD2017より

　日常診療の中で、患者さんのことを考えながらどのように自分の処方が役に立っているのか、そしてそれを常にアンテナを張ってアップデートをしていくことは非常に重要だと感じる。

あるICUの症例から

　昨日からICUに入室している66歳男性。人工呼吸管理をうけ、P/F比220。昇圧薬を使用中で、SOFAスコアは10点。今朝の血液ガスは下記であった。

pH　7.15
pCO2　38Torr
HCO3　13mEq/l
Lactate　6mmol/l

Q：どうしますか？

（なお、慢性腎臓病、DKA、消化管からのHCO3喪失はないものとします）
　
１．人工呼吸器の分時換気量を増やす
２．1.26％（150mEq/l）のNaHCO3輸液
３．8.4％（1000mEq/l）のNaHCO3輸液
４．4.2％（500mEq/l）のNaHCO3輸液
５．重曹はもちいず、アシドーシスが悪化すれば透析

　
　血液ガスをみるとHCO3がさがって代謝性アシドーシスがある。正常値からの差、ΔHCO3が9で、代償で期待されるpCO2の下がり幅は11程度とみこまれる。しかし正常の40Torrから3しかさがっていないので、本例は呼吸性アシドーシスもある。また、乳酸が高値なことからはAG開大アシドーシスがあると思われる。

　選択肢1は、呼吸性アシドーシスを改善させてpHをあげようという選択だ。人工呼吸器管理なのだから、分時換気量は1回換気量と呼吸回数で私達が設定できる。肺傷害を懸念して1回換気量を低く保つのなら、呼吸回数を高くするのがよいかもしれない。

　上記の点は、選択肢2-5を選んだとしても重要になる。結局、輸液や透析液から入る重曹はCO2になって、呼気から排泄しなければならないからだ。

　選択肢2-4はいずれも重曹で、ICUの代謝性アシドーシスで広く用いられる。選択肢2は等張で、筆者は米国腎臓内科フェロー時代よく使ったが、わが国ではあまりみかけない（ので混ぜて作る）。体液量が減っているときは使いやすいが、多いときにはむしろ容量負荷になってしまうのが難点だ。

　選択肢3-4は、高張だ。選択肢4は日本にないが、3は250mlバッグとして救急カートなどに入っている（メイロン®）。あまりにも高張なので高Na血症（低Na血症で注意深く使われる3％NaClの何倍もNa濃度が濃い！）、代謝性アルカローシスなどが心配だ。重曹必要量などを計算して、血液ガスでpHやNa値をモニターしながら最低限の使用にとどめたいところだ。

　選択肢5は、重曹輸液による細胞内アシドーシス増悪などを嫌う場合の選択肢といえる。0.9％NaClは高Cl輸液でアシドーシスを悪化させるが、アシドーシスの原因（ショックなど）を治療する戦略になるのだろう。

　ただし、「アシドーシスが悪化したら透析」というのはアバウトすぎる。呼吸性アシドーシスの悪化を透析で治療するわけにも行かない（選択肢1はやはり重要だ）。また、いくら早期介入といっても腎臓が働いているのに透析するのはどうか。HCO3、pHなど数字は目に見えてよくなるだろうが、透析で血圧や臓器血流がさがったり（すでに昇圧薬が流れているので、CRRTか）、害も心配される。


　この問題に答えはないが、選択肢4と5を比較したBICAR-ICUスタディが今夏でた（Lancet 2018 392 31）。お気づきの方も多いだろうが、上述の症例は本スタディのpatient characteristicsを元にしている（但し書きは、除外基準）。スタディ結果で目立つのは、以下の点だ。


1.　28日死亡率・臓器障害をあわせたプライマリ・アウトカムに有意差はなかった。
2.　介入開始時にAKIN2-3の群では、選択肢4のほうがすぐれていた。
3.　選択肢5群では、より多くより早期にRRTが必要となり、透析依存になった。
（透析開始理由はおおくがアシドーシスと高K血症で、もうひとつの開始基準だった無尿は少なかった）
4.　選択肢4群でみられた高Na血症と代謝性アルカローシスは、生命を脅かすほどではなかった。
5.　選択肢1については、情報を集めなかったのでどのようにされたか分からない。

　　
　さまざまな考察があるだろうが、私の印象ではこのスタディは、「重曹の害よりも、避けられる透析の害のほうが重かった」ことを示したように思える。輸液量を最小限にして頻回に血液ガスをとり（pHが7.3を越えたらやめるなど）、重曹の害を「生命を脅かさない」レベルにとどめることができた、ともいえる。


　どの治療にもリスクとベネフィットがある。最初から「RRTは早期がよい」とか「重曹は害だ」と決めずに、その程度を状況ごとに勘案して最善のアウトカムをみつけるのが、臨床医の腕の見せ所と思う。だからこの論文も、重曹を押し付けるものではなくて、どちらを選ぶにしても臨床判断の後押しをしてくれる、そういう位置づけに使いたい。


[2019年11月29日追記]報道でもご存知の通り、上記選択肢2の1.26％炭酸水素ナトリウム液1Lのかわりに、選択肢3の8.4％炭酸水素ナトリウム液1L（250mlバッグ×4本）が投与された患者が、心停止をきたし、残念ながら救命できなかった。

　医療事故調査委員会の報告によりさまざまな問題点が検証・分析されているが、ここで強調したいのは、①1.26％炭酸水素ナトリウム液のマイナーさ、②8.4％炭酸水素ナトリウム液の危険さ、の二点だ。

　①については、以前「そんな輸液が日本にもあるらしい」と知ってから、筆者はいまだ実物を見たことがない。「そんなのあるんだ」という腎臓内科医さえいるくらいだから、他科医師ならなおさらだろう。

　また②については、濃すぎる。「用法用量を守って使えば安全」な薬ではあっても、「100mlだけ入れてください」と指示したのに誤って250mlバッグ一本が投与されてしまう可能性と危険性は極めて高い。上記BICAR-ICUスタディだって、8.4％NaHCO3液を使っていたら、過補正による害はもっと増えていただろう。

　そもそも、どうしてこんなに濃いNaHCO3液があるのか？

　それは、心肺蘇生時に8.4%NaHCO3液の1ml/kgボーラス（1mEq/kgになる）が慣習的に使用されてきたからだ。たしかに心静止・PEAの原因疾患（H's and T's）にはアシドーシスや高カリウム血症が含まれるし、「生きるか死ぬか」の状況なら、失うものは余りないかもしれない。

　しかし、エビデンスが少ないとして、2010年版のACLSプロトコルからこの慣習はルーチンには推奨されなくなり（クラスIII、LOEはB）、「高カリウム血症または三環系抗うつ薬中毒による重症心毒性または心停止における、血行動態安定化とQRS狭小化」に限られた（クラスIIb、LOEはC）。

　もちろん、この薬がこの世にあるだけで事故が起こるわけではない。追記冒頭の件も、実にさまざまな要因が重なって起きた。ただ、8.4％はあまりにも濃いので、心肺蘇生時以外では薄いのを使ったほうが安全だと筆者は考える（筆者は、そうしている）。

　また、事故後に追記冒頭の施設は1.26％炭酸水素ナトリウム液に【造影用】と明記することしたが、むしろ1.26％のほうは造影時だけでなくアシドーシス治療などに幅広く用いられてよいように思われる。


　このような事故がいつかおきないかと心配していたので、他人事ではないし、心が痛い。みずからも他山の石とするのはもちろんだが、輸液・酸塩基平衡に関わる者として、敢えて少し踏み込んで書かせていただいた。何らかのお役に立てば幸いである。