膜性腎症診療の未来

　MENTORトライアルの興奮に沸く腎臓内科界だが、世界的にはその先を行っている。すなわち、原発性膜性腎症の「誰に」、「どれだけ」リツキシマブ（RTX）を投与するか、が検討されているのだ。まず「誰に」であるが、その道しるべとなるのが抗PLA2R抗体の抗体価だ（発見の経緯などはこちらも参照）。

　抗PLA2R抗体陽性の原発性膜性腎症といっても、その自己抗体が認識するPLA2Rの部位（エピトープ）は一つではない。まずB細胞はPLA2R蛋白のN末端にあるシステイン豊富領域（CysR）を認識するが、そのあと抗原分子を咀嚼し、CTLD1、CTLD7などの他部位も抗原として認識できるようになる（下図はJASN 2017 28 2579）。

　この現象は「エピトープ・スプレッディング（epitope spreading）」と呼ばれ、SLEや尋常性天疱瘡など多くの自己免疫疾患でも知られているが、こうした疾患では、スプレッディングの有無によって治療が変わることはない。しかし、原発性膜性腎症においては、変わるかもしれない。

　というのも、スプレッディングのない群（ノン・スプレッダー）は、ある群（スプレッダー）にくらべて予後がよく（JASN 2016 27 1517）、低用量RTX（375mg/m2を1週おき2回）を試して寛解率の低かったGEMRITUXスタディ（JASN 2017 28 348）においても、ノン・スプレッダーに限れば全員が寛解していたのだ（DOI: 10.2215/CJN.11791018）。

　つまり「ノン・スプレッダーには低用量RTX、スプレッダーには高用量RTX（375mg/m2を1週おき4回、あるいはMENTORのように1gを2週おき2回）」というような使い分けがあり得るということだ。そしてその見極めには抗体価が代用されるようになるだろう（前掲論文では抗体価＞321RU/ml以上で95％がスプレッダーだった）。

　近い将来に日本で（抗PLA2R抗体の保険収載と）RTXの適応拡大が実現した際には、どのようなRTX用量が通るかも注目したい。用量に幅があると、現場では喜ばれるだろうが、副作用を怖れてのunder-treatmentは増える。かといって体格を考慮しない1gでは、375mg/m2に比べover-treatmentになりやすい。日本の試験ではないので、これらは市場にでてから検証していく必要がある。

夏の読書 2019

　腎臓業界は次から次に良書・秀書がでてくるので、とてもフォローしきれない。とはいえ、ブロガーだって本は読む。そこで試しに、「腎生理」のお題で一人1冊ずつお気に入りを出し合ってみたところ、こうなった（一応ことわっておくが、どのブロガーもこれらの本に利益の相反を持たない）。


・考える腎臓病学（2011年）
・一目でわかる電解質（3版は2013年）
・極論で語る腎臓内科（2015年）


　ブロガーAのお気に入りをブロガーBは読んだことがないなど、トレーニングを受けた年代と場所による違いを示す結果になった。また、「本もいいが論文もいい」（自分なりの「論文集」を日々編纂されている人は腎臓内科に多い、写真は筆者のUSBメモリー）、「本もいいがブログもいい（こちらも参照）」、といった声も聴かれた。

　これらが参考になれば幸いである。が、やはり夏の読書には「読み物」色の強いものを薦めたくなるのが人情。あのNephJCでさえ、今夏は医のアートについて考えさせるAndrew Bombackの短編集、"Doctor (Object Lessons)"を薦めているほどだ。そんなわけで、利益の相反はあるが、筆者訳によるこの一冊もオススメしておく。


・医のアート　ヒーラーへのアドバイス（原著第2版は2013年、翻訳は2019年）

　それでは、リゾートのプールサイドであれ、電車の中であれ（写真は筆者が車内で読んだ長田弘著『本を愛しなさい』）、自宅で#バーガーインザハウスしながらであれ、皆さまにとってよい読書の夏になりますように！

夏休み「腎」由研究

　いよいよ世間は夏休み。時には気分転換に、普段と違う「ふっ切れた」話をしてみたい。そこで、自由研究ならぬ「腎」由研究と題し、腎臓とゆるく関連するいくつかのトピックをまとめてお届けしたい。


１．元素の当て字


　中国語には元素の当て字があり、金属（釒）、固体（石）、液体（氵）、気体（气）の属性を表す部首に、元素の発音または意味を表す部分を加えてつくる。たとえば、腎臓内科に身近な元素のうち、次のものは発音を当てている。

ナトリウム　　金＋内
カリウム　　　金＋甲
カルシウム　　金＋丐（カイ）
マグネシウム　金＋美　
亜鉛（zinc）　 金＋辛
ランタン　　　金＋闌

　いっぽう、以下のものは意味を当てている。

水素　气＋圣（軽、軽い）
酸素　气＋羊（養、生き物に必要）
窒素　气＋炎（淡、酸素を薄め窒息させる）
塩素　气＋录（緑、塩素ガスが黄緑色）
リン　石＋粦（燐、リン光を発する）
炭素　石＋炭

　すべての元素を知りたい方は、こちらの周期表を参照されたい。なお「イオン」は「离子」（電離の離）なので、「K+」は「鉀离子」などというようだ。


２．ナトリウムとソディウム


　英語でナトリウムは、ソディウム（sodium）。これは、単体のナトリウム金属を1807年に発見した英国化学者のハンフリー・デービーがそう命名したからだ。フランス語も「ソディウム」とデービーの命名を尊重しているが、これには歴史的背景が推察される。

　というのも、1813年、デービーはフランス皇帝ナポレオンに功績を称えられ、当時敵国だったフランスに貴賓として招かれているのだ。彼はそこで電磁気学の祖アンペールら、フランスの科学者たちと交流している（詳細はこちらも参照されたい）。
　　
　しかし、日本を含むほかの多くの国々は「ナトリウム」だ。1809年にはドイツの化学者ルードヴィッヒ・ギルベルトがドイツ語名称を「ナトリウム」とし、1811年にはスウェーデンのイェンス・ベルセリウスが元素記号を「Na」としたため、「ナトリウム」のほうが一般的になった。

　それぞれの語源である「ソーダ」と「ナトロン」は、いずれも炭酸ナトリウムなどのナトリウム化合物。名前は違うが同じという意味では、「アドレナリン」と「エピネフリン」のようなものかもしれない。なお今年は周期表ができて150周年。その歴史とドラマについて知りたい方は、こちらも参照されたい。


３．皇帝ペンギンと橈骨静脈

　
　前腕内シャントの手術で橈骨動脈を露出する際みえる、動脈に並走する2本のヒョロっとした細い橈骨静脈。還流量もわずかで、動脈の拍動に流れを依存しているほど無力なこの静脈が、なんの役に立つのかと思うかもしれない。しかし実は、対向流熱交換（countercurrent heat exchange）の役に立っているのだ。

　動静脈が対向するように流れていると、動脈が運んできた熱が静脈にうつるので、体外に逃げにくい。この仕組みがあるからこそ、皇帝ペンギンの足は氷の上でも凍傷にならないし、クジラは冷たい海水を吸い込んでも熱を奪われない（舌の動脈の周囲に6本の伴行静脈が走る、こちらも参照）。

　しかし、それでもエサを摂らずにずっと卵を抱いていれば、皇帝ペンギンの身体はいずれ凍ってしまう。彼らの壮絶な生き様を知りたい方は、映画『皇帝ペンギン（2005年）』、または続編の『皇帝ペンギン　ただいま（2017年）』を是非ご覧いただきたい。感動だけでなく、謙虚さと涼しさを得られるだろう。


４．腎臓の方程式


　最後に、読者も大好きであろう数学のお話をひとつ。「腎臓の方程式」というのは、存在する。嘘だと思うのも無理ないので、まず載せる。

　半径aの小さな円と半径2aの大きな円が接していて、小さな円が大きな円に沿って廻ったときに、接していた点が小さな円と一緒にうごく軌跡を「腎臓形（nephroid）」とよび、上の6次方程式であわらすことができる（こちらの図も参照）。さらに腎臓形を大きな円に対して反転（inversion）したのが下の式で、二つを合わせるといかにも腎臓だ。しかも、二つあるではないか！

（前掲リンクより）

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　いかがであろうか、お楽しみいただけたであろうか？読者の皆さまの何かを豊かにしたなら（「キセキ」が起きたなら）、望外の喜びである。では皆さまも、有意義な夏休みを過ごされますよう（写真は、ナトリウムなどの炎色反応を応用した花火）。

速報 MENTORトライアル

　14日間も遅れて恐縮だが、7月4日付のニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシンにMENTORトライアルがでた（NEJM 2019 381 36）。原発性膜性腎症に対するリツキシマブとシクロスポリンの比較試験で、よい中間報告を受けて世界的に結果が注目されていた（こちらも参照）のだが、やはりよい結果だった！

（NEJMのツイートより）

上図にもあるように、参加したのは北米の原発性膜性腎症（生検で確定診断、約70％が抗PLA2R抗体陽性、RTX群の1例で抗THSD7A抗体陽性）で、3ヶ月のACEI/ARBによっても5グラム/日以上（平均約8グラム/日）の蛋白尿が持続する患者。平均年齢は約50歳、男性が約7割だった。

　介入はRTXが1000mg点滴を14日空けて2回。6ヵ月後に蛋白尿が25％以上減少したが完全寛解（下記参照）していなかった場合には、もう1クールだけ追加できた。シクロスポリンはトラフ125-175ng/mlを目指し、Cr 30％以上の上昇がみられた場合はプロトコルに従い減量した（それでもCr値が戻らなければ中止となった）。

　なお、RTXがmPSL100mgの前投薬を受けたものの、両群ともステロイドはレジメンに含まれなかった。

　結果は、完全寛解（蛋白尿0.3グラム/日以下＋アルブミン3.5g/dl以上）と部分寛解（蛋白尿が50％以上減少して0.3-3.5グラム/日になった）が24ヶ月経過時にRTX群で60％と、シクロスポリン群の20％よりも有意差に多かった（非劣性を前提に組んだスタディであったが、より優れている結果になった）。

　副作用報告の割合は両群とも70-80％であったが、Grade 3以上ではRTX群で17％と、35％のシクロスポリン群より有意に少なかった。RTX群の主な副作用は点滴時のアレルギー反応と皮膚のかゆみなどで、シクロスポリンの主な副作用は消化器症状と腎機能低下であった。

　なお、RTXの販売会社が薬を無償供与していること、オープン・レーベルなこと（剤形が違うので無理もない）はさておき、RTX1回量は多く（ANCA関連腎炎などは375mg/体表面積m2）、血球減少や劇症肝炎などには注意が必要だ。またコントロール群であるシクロスポリンの中止基準は厳しめかもしれない。また、治験患者は比較的若く、80歳以上は除外されていた。

　それでも、「2回注射したらネフローゼが治る」なんて、夢みたいだ。わが国のリツキシマブ添付文書には「成人期に発症したネフローゼ症候群の患者に対する有効性及び安全性は確立していない」とあるが、書き換えられる日もそう遠くないと期待される。

[2019年7月24日追記]昨日、FDAがリツキシマブのバイオシミラー、rituximab-pvvr（RUXIENCE®）を承認した。同国のバイオシミラーとしては、2018年11月に認可されたrituximab-abbs（TRUXIMA®）以来2件目になる。ただし、1件目は腫瘍領域のみの適応申請であったのが、2件目はANCA関連血管炎の適応も通った。

　じつは、欧州のFDAにあたるEMAは、すでに6件のリツキシマブ・バイオシミラーを認可している。いっぽう米国はバイオシミラーの認可に保守的で、市場にでているバイオシミラーは数えるほどしかない。オリジナル企業の利権を守っているとも、創薬インセンティブを削がぬよう配慮しているとも言われる。下図によれば、日本のほうが多いほどだ。

（出典はこちら）

　そんなわけで、日本にもバイオシミラーは1件認可されており（リツキシマブBS®）、薬価は500mgで約12万円（オリジナルは約15万円）。前述のrituximab-abbsが治験中で、これが通れば2件目になるかもしれない（今回FDAを通ったrituximab-pvvrのほうは、試みられたようだが予定は立っていない）。

　ただし、少なくとも1件目は腫瘍領域のみの適応である。バイオシミラーが独自の適応を取得するとは考えにくいが、すくなくともオリジナルが持っている適応までは拡大しうる。また、オリジナルの治験がすすみ膜性腎症などにまで拡大すれば、バイオシミラーまで波及するかもしれない。今後の展開に注目したい。

早とちりは禁物

　特記すべき既往のない70歳女性。数ヶ月の倦怠感、体重減少などあり受診した前医で腎機能障害を指摘され、腎臓内科を紹介された。

Cr　　　　　1.5mg/dl
潜血尿　　　なし
蛋白尿　　　定性陰性、定量1/gCr
総蛋白　　　9.5g/dl
アルブミン　3.5g/dl

Q：骨髄腫以外に、何を疑いますか？

　
　ポイントは、蛋白尿で非アルブミン尿がみられ（試験紙法はアルブミンしか検出できない）、血液検査で高グロブリン血症がみられる（総蛋白とアルブミンの差が開いている）ことだ。もちろん、これらをみたらまずは骨髄腫を疑ってほしい。

　しかし、非アルブミン尿と高グロブリン血症がみられる疾患はそれだけではない。

　尿細管が障害されれば、本来メガリンやキュビリンによって再吸収されるはずの低分子蛋白が漏れる。間質性腎炎や、Dent's diseaseなどはそのよい例だ。また高グロブリン血症も、モノクローナルだけでなくポリクローナルな可能性を考える必要がある。自己免疫疾患などは、そのよい例だ。

　だから、こういう場合でも骨髄腫一本の決めうちは禁物で、間質性腎炎を起こす自己免疫疾患（シェーグレン症候群など）も頭の隅にいれておきたい。M蛋白もB-J蛋白も陰性の代わりに、SS-A・Bが振り切れるほど高値で、腎生検したら間質性腎炎であった・・などということも、ときにはある（「告知」を取り消したり、わりと大変だ）。

　シェーグレン症候群なんて、目や口の乾きなどの腎外症状、低カリウム血症を伴う遠位RTAを起こす（米国腎臓学会の機関紙Kidney Newsの人気コーナー、Detective Nephronにも取り上げられた）から普通気づくと思うかもしれない。しかしそれも、「そういう眼でみれば」の話である（写真は、「後医は名医」を意味する英語のことわざ）。

TTPへのPLEX

　表題を見てそりゃ当然と思った方が多いだろう。ただその先は？と聞かれると、はて？と思う方が多いだろう。

　TTPには先天性と後天性があるが、特に後天性に対する治療の最初にして最大の治療は血漿交換療法（Plasma Exchange: PLEX）である。

　血漿交換療法の登場前は10%程度しかなかった救命率が、この治療により70-80%ほどの救命率になったことで一躍脚光を浴びた。異論は特になく詳細に関しては以前のここに記載してあるので参考にしたい。

　病態として、1.ADAMTS13の補充、2.生理的止血に必要な正常サイズのvWF補充、3.IgG型ADAMTS13抗体の除去、4.UL-vWFの除去、5.高サイトカイン血症の是正などの効果により有効だったと考えられている。

　今回紹介するのは、そんな当たり前の事実に一石を投じうる報告である。

　臨床状況としては、「宗教上の理由などで血漿交換のできない患者さん」が後天性TTPを発症した場合どうする？

　

　とても悩ましい臨床状況であると誰もが思うだろう。

　ここで登場するのはcaplacizumabである。後天性TTPの本態がvon Willebrand因子マルチマーと血小板の無制限の結合であり、この薬により結合を阻害することができると考えられている。
　
　HERCULES試験でその名を聞いたことがあるかもしれない。

　ただ、今回の報告ではcaplacizumab＋Rituximab＋ステロイドで治療できたとするものである。PLEXは一度も使われていない。

　びっくりした。興味深い。まだ症例報告なので追加の試験が待たれるが、これまでの常識が塗り替えられるかもしれない。ちなみに日本ではまだ使用することはできない。

　悩ましい状況をなんとか切り抜けようと考えた末のアイデアだろうなと思い、考え続けたことは素晴らしいなと思う。

  

遠位RTAの謎

　遠位RTA（ベーシックな内容はこちらも参照）の謎、それは「遠位RTAで低カリウム血症になるのはなぜか？」である（ACKD 2018 25 303）。

　…と言われても、謎と思わない方も多いかもしれない（筆者もそうだった）。遠位尿細管で酸を排泄するA型介在細胞には、内腔側にH+-ATPaseだけでなく、H+を排泄する交換にK+を再吸収するH+/K+-ATPaseもついている（図はJCI 2013 123 4139）。

　もしH+/K+ATPaseが異常なら、H+が排泄できずK+が吸収されないはずだ。じっさい、H+/K+ATPaseを阻害するバナジン酸（VO4 3-）を投与すると、低カリウム血症と代謝性アシドーシスになる（Am J Physiol 1992 262 F449）。とても単純な話だ。

　しかし問題なのは、遠位RTA患者にH+/K+-ATPase遺伝子の異常が1例も報告されていてないことだ（小児患者で、腸管のH+/K+-ATPase活性が低下していた例はあるが、Arch Dis Child 2001 84 504）。

　遠位RTA患者に多いのはH+-ATPaseの遺伝子異常であり、ここから話を始めなくてはならない。そこでATP6V1B1遺伝子（H+-ATPaseのB1サブユニット）欠損マウスをモデルに実験した（JCI 2013 123 4219）ところ、いくつかの驚くべきことがわかった。

　まず、A型介在細胞だけでなく、主細胞やB型介在細胞にも変化がみられた。主細胞ではENaC活性が抑制され、B型介在細胞ではPendrin（Cl-再吸収/HCO3-排泄）とNDCBE（Na+・HCO3-再吸収/Cl-排泄、図は図はJCI 2013 123 4139）の活性が抑制されていたのだ。

　さらに、主細胞のENaC活性低下は、B型介在細胞が集合管内腔に分泌するPGE2によるパラクラインな機序で説明できることが分かった。PGE2が内腔側から各チャネルの働きを調節していることは以前から知られていたが（こちらも参照）、集合管の細胞どうしの相互作用が、今後いっそう解明されていくと思われる。

　それはそうと、低カリウム血症はどうなったか？

　同実験ではカリウムチャネルの分布も調べており、そのひとつであるBKチャネルが増加していた。BKチャネルは尿の流れに依存してカリウムを排泄するので、皮質集合管でNa+・Cl-の再吸収が減る（AQP2発現も低下する）ことで尿の流れが増えた結果と考えられる。

　さらに、主細胞にあるROMKチャネルは、ENaC活性の減る皮質集合管では増えていなかったが、下流の髄質集合管で増えていた。髄質集合管では（おそらく届くNa+の増加を反映して）ENaCも活性化していたので、その影響と思われる。


　なお、遠位RTAのなかでも、アンホテリシンBなど尿細管細胞の傷害による場合は、低カリウム血症の機序もダメージをうけた尿細管からのカリウム喪失（leak）でよいかもしれない。

　しかし、アンホテリシンBと同様に低カリウム血症と代謝性アシドーシスをきたすトルエン中毒の場合は、尿細管に漏れやすい傷害は起こらない。この場合の機序は不詳だが、馬尿酸代謝にともなう変化ではないかと言われている。


　
　遠位ネフロン研究は、近位ネフロンにくらべると歴史が古い。それで「もうこれ以上、この部分に効く利尿薬もできないでしょ…」とか、「論文が難解すぎる！」といった気持ちから、着いていくのを諦めそうになることも正直ある。

　しかし、学ぶのをやめているうちに、いつかこの分野の研究が想像もつかない（AKI、CKD、腎移植、尿路感染症などすらも越えた）ところにたどり着いているかもしれないから、できるだけついて行きたい（写真は、サウジアラビアで工事再開が待たれる、予定では高さ1008メートルのジッダ・タワー）。