静脈還流障害

　すべてのCKD患者の貧血が腎性貧血ではないように、すべてのCKD患者の浮腫が腎疾患によるわけではない。そこで本稿では、浮腫の原因の一つである静脈還流障害について少し紹介したい。

　まず、静脈還流は下図のようになっている。泌尿器科医には常識だろうが、みぎ性腺静脈はIVCに直接注ぐのに対して、ひだり性腺静脈はひだり腎静脈に注ぐ。また、尿管周囲には尿管自身を栄養する静脈叢がある（ので、剥離しすぎに要注意である）。

（こちらから引用）

　ただし、IVCには稀ながらさまざまな奇形が知られている。放射線科医には常識だろうが、たとえば腎静脈より尾側のIVCが無形成だと、静脈還流は下図のように体表静脈・奇静脈・半奇静脈などの側副路を通る。

（Insights Imaging 2015 6 631より）

　また、肝部下大静脈が閉塞したものはBudd-Chiari、ひだり総腸骨静脈がみぎ総腸骨動脈の下を通るところが閉塞したものはMay-Thurnerとよばれる。いずれも症候群であり、先天的な血管奇形だけでなく、後天的な血栓などによっても起きる。

（左はこちら、右はこちらから引用）

　さらに後天的な要因としては、妊娠、IVCフィルターのような医原性（９年前にも紹介した）、腫瘍（胃・肝・膵・腎などがおおい）による浸潤や圧排もある。これらをまとめて、「SVC症候群」ならぬ「IVC症候群」と呼ぶこともあるようだ（こちらも参照）。

　このように静脈還流障害はさまざまな部位と原因によって起こる。そこで、血管外科医には常識であろうが、CEAP分類がある（1994年作成され2004年改訂された、J Vasc Surg 2004 40 1248）。まずCは臨床徴候で、

C0：視診や触診ではわからない

C1：毛細血管拡張や網目状静脈瘤

C2：静脈瘤

C3：浮腫

C4a：色素沈着や湿疹

C4b：脂肪皮膚効果や白色萎縮

C5：治癒した静脈潰瘍

C6：活動性の静脈潰瘍

　疼痛、緊満、皮膚刺激、重だるさ、足つりなどの症状があるとS、ないとAがつく（C6, Sなど）。つづいてEは原因で、

Ec：先天性

Ep：原発性

Es：二次性（結果ではなく原因としての血栓症）

En：静脈に原因を同定できない

　Aは解剖で、

As：表在静脈

Ap：穿通枝

Ad：深部静脈

 

　

　であるが、Advanced CEAP分類ではさらに以下の18カテゴリーに分類している。

1. 毛細血管拡張・網目状静脈瘤
2. 膝上の大伏在静脈
3. 膝下の大伏在静脈
4. 小伏在静脈
5. 伏在静脈以外の表在静脈
6. 下大静脈
7. 総腸骨静脈
8. 内腸骨静脈
9. 外腸骨静脈
10. 骨盤内静脈（性腺静脈、広間膜静脈、その他）
11. 総大腿静脈
12. 深大腿静脈
13. 大腿静脈
14. 膝窩静脈
15. 下腿以遠の静脈（前脛骨静脈、後脛骨静脈、腓骨静脈）
16. 筋間静脈（腓腹静脈、ひらめ静脈、その他）
    
17. 大腿の穿通枝
18. 下腿の穿通枝

　最後にPは病態で、以下のように分類される。

Pr：静脈逆流

Po：静脈閉塞

Pr,o：静脈逆流と静脈閉塞

Pn：静脈に病態を同定できない

　

　「ハンマーを持っていると全てがクギにみえる」ように、CKD外来で浮腫を診れば反射的に利尿薬を処方したくなるかもしれない。しかし実際にはこうした静脈還流異常をもつ患者もいると思われ、自戒を込めて紹介した。お役に立てれば幸いである。

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　じつは、今年最初の投稿も浮腫でした（こちらも参照）。それから色々ありましたが、年末も同じように「この患者さんの浮腫はなんだろう？」と考えることができています。

　とても、有難いことだと思います。ほんとうに、何気ない日常こそが「キセキ」だと痛感させられた一年でした。

　そんななか不要不急の本ブログを読んでくださっている皆さまには、感謝の気持ちでいっぱいです。どうぞ、お元気で！来年も、よろしくお願いいたします。

（こちらより引用）

SGLT2阻害薬の注意点

 　腎臓内科医師が使う薬剤で最も近年注目を浴びているのが, SGLT2阻害薬である. 当初はDMの治療薬として登場したが, 血糖降下作用以外の心血管イベント予防や腎イベント予防などが次々と明らかになり徐々に適応が拡大してきている.

　ただ「First,  do no harm」という言葉があるように, 常に薬剤の良い部分だけでなく注意する部分にも目を向ける必要がある.

　SGLT2阻害薬の副作用の代表として腎機能障害が有名であるが, いくつかの要因が加わることで生じるDKA（糖尿病性ケトアシドーシス）も忘れてはならない. 今回は参考にしやすい文献があったので簡単にご紹介する.

　SGLT2阻害薬内服中の患者がDKAを呈した場合, 1/3の患者の血糖値は正常と言われている. これをEuglycemic DKA（血糖正常DKA）と呼ぶ. ただ残り2/3はもちろん通常のDKAであり血糖値も上昇している.

　これまではDKA/HHSといえば血糖値も上昇していることが当然だったので, まずこの疾患のことを知る必要がある. なぜなら, 血糖上昇が軽度（<250mg/dl）であるため, 多飲や多尿も軽度であり重篤感が一見認められず見逃されることがあるからである. 

　頻度は観察研究で, 2型DM患者の場合, 1.3-8.8イベント/1000人・年であり1型の場合, 7.3イベント/1000人と1型DMの患者の方が発症しやすい. 特にSGLT2阻害薬を新規に開始してから180日以内に発症することが多いと言われている.

　ここからはQ and A形式で解説する.

　Q　SGLT2阻害薬とケトアシドーシスの関係は？

　実はSGLT2阻害薬は複数の臓器に作用している. 言葉で全てを表現するのは難しいため, 本文中の図.1を引用する. SGLT2阻害薬自体にケトン体産生を亢進する作用があり血中ケトンが高値となる. 最終的には, 肝臓からの血糖産生より高血糖が, 腎臓からの血糖排出によりEuglycemicとなるので両者を天秤にかけた時の傾きで最終的に血糖が高いか正常かが決まる. 

　図1：ケトアシドーシスの状況でのSGLT2阻害薬の働き

　Q　注意すべき背景因子は？

　複数ある. 特に, 過剰なアルコール摂取や違法薬物使用者, 食事の偏り（低炭水化物食, ケトン食）, 妊娠（現在妊娠を試みている or 妊婦）, DKAの既往あり, インスリンへのコンプライアンス不良, インスリン持続ポンプの使用　などが挙げられている.

　

　Q　どんなイベントで発症するのか？

　嘔吐, 脱水, 急性の感染, 手術のための入院や緊急入院, インスリンの効果不良　などいわゆるシックデイの状況が生まれることが発症しやすい要因である.

　Q　診断は？

　SGLT2阻害薬を内服している状況で, 血中ケトン上昇とアシドーシスを認めることで診断される. また, 1/3が血糖値が正常であることに注意が必要である. ここでケトン体測定が血中ケトンとされているのは, 尿ケトンと比較して測定できるケトン体の種類が異なるためである. 

　血清ケトン体：3分画であるβヒドロキシ酪酸, アセト酢酸とアセトンを検出

　尿中ケトン定性：ケトン体3分画のうちアセト酢酸とアセトンは陽性と出るが, βヒドロキシ酪酸は陰性

　 DKAの際は尿中のβヒドロキシ酪酸の割合が増加する為, 尿ケトン体測定では陰性とでうるためである. 他のアセト酢酸とアセトンは尿中ケトン陽性となるが割合が低下しているため, DKAでもしばしば尿ケトンは陰性だが血中ケトンは陽性となる） 

　Q　治療は？　

　STICH protocolで対応する. 一部強引に頭文字を取った語呂であり, Stop sglT2 inhibitor：SGLT2阻害薬を中止, Inject bolus insulin：インスリン投与, Consume 30g 炭水化物：適度な炭水化物の摂取（インスリンと併せて, ケトン体産生を抑制するため）, Hydrate：補液と呼ばれており, 薬剤を中止する以外は普段のDKA/HHSの対応と何ら変わりない.

　Q　予防は？

　SGLT2阻害薬を内服しているとある一定の確率で起きうることを医療者も患者も認識しておくことが重要であり, 患者毎のリスク因子, また新規イベントがあった時に受診するように促す.　

　SGLT2阻害薬はとても期待されている薬であり慢性腎臓病, 糖尿病, 慢性心不全の今後の管理に大きな影響を与えると考えられている. 注目されている薬だからこそ, 様々な側面を理解して適応のある患者さんには使用していきたいと思う。

理想のPD液を求めて（イコデキストリンの歴史）

　結婚相手や就職先などと同様に、腹膜透析の透析液（PD液）にも下記のような「望まれる条件」があるという。しかし残念ながら、現在PD液にはグルコースとイコデキストリンの2種類しかチョイスがない。

　

（日腎会誌 2009 51 864）

　じつは、PDの黎明期からグルコースに代わるPD液は模索されていた。グルコースには体内吸収による除水効率の低下や血糖への悪影響だけでなく、糖やその代謝産物（glucose degradation products、GDP）などによる腹膜障害などの害が懸念されるからだ。

　アミノ酸含有PD液は、除水効率ではグルコースに引けを取らないが、高BUN血症とアシドーシスが問題になる（精製が難しいため、価格も）。台湾など海外ではNutrineal®として承認されているが、その使用は低栄養患者に限られている。

　グリセロールも、グルコースよりも急速に吸収されてしまい製品化には至らなかった。多分鎖ポリグリセロールPD液はラットに試されたが（Perit Dial Int 2013 33 15）、その後ヒトに応用されたという話は聞かない。

　他にも1980年代には牛乳由来の「ポリペプチドPD液」なるものが開発され（ASAIO 1986 32 550）、1990年代にベルギーで患者に応用された形跡はあるが（Perit Dial Int 1994 14 215）、商品化には至っていないようだ。

　結局、グルコース濃度を限ったり（日本は高濃度の4.25％PD液を使わない）、中性・低GDPのPD液にしたりといった工夫はあるものの、「非グルコース含有PD液」となると未だにイコデキストリンしかない。

　そう考えると、イコデキストリンPD液は数少ない「成功事例」といえる。その開発経緯を共有するので（Perit Dial Int 1994 14 S5、Perit Dial Int 2011 31 S49）、あらたなPD液開発のヒントになれば幸いである。

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　イコデキストリンの元になったのは、トウモロコシ由来のマルトデキストリン、キャロリーン（Caloreen®）である。元々は栄養剤だったが、これをPD液に応用できないかという取り組みが、1980年代の英国マンチェスターで始まった。

（こちらより引用）

　デンプンを加水分解して生じるマルトデキストリンには、さまざまな分子長の重合体が混ざっている。そこで、「サイズ排除クロマトグラフィー」による分画をおこなうと、下図のような分布がみられた。

（前掲論文より引用）

　上図には、分子量1kDaと20kDaのピークがある。有機溶媒により分画したところ、前者はすぐさま体内に吸収されてしまった。しかし、後者（ギリシャ語で20を意味するicasaに因み「イコデキストリン」）では除水が維持され、血中への吸収も少なかった。

　その後、ポリマーごとの分子量を揃えるために重量平均分子量Mw・数平均分子量Mn・分子量分布（MWD）などを考慮して試行錯誤がなされた。その結果、新技術「膜分画法」などにより、ついに安価で再現性の高い7.5％イコデキストリンPD液が完成する。

前掲論文より引用
（新しいピークがイコデキストリン）

　しかし、その道のりは簡単ではなかった。1988年には、開発に関わってきたFisons社が撤退。そこで、Caloreen®の特許保持者Jerry Milnerが起業家Kevin Leechの支援を受けてMLラボラトリーズを立ち上げ、リバプール工業団地の片隅でなんとか研究が続けられた。　

　また、初期の開発段階では1施設33人の腹膜透析患者がのべ11の治験に参加した。幸い健康被害は最小限（数例に無菌性腹膜炎がでた）だったが、こうした文字通り献身的な協力と信頼関係があってこそ、製品化と承認にこぎつけることができた。

　その後、Inveresk Research International社と提携してMIDASスタディ（KI 1994 46 496）が行われ、治験が終了した1992年にさっそく英国で認可が下りる。欧州でもすぐに認可され、米国は遅れたが2002年に認可され（日本は2003年販売開始）、現在に至る。

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　いかがであろうか？断っておくが、患者の残腎機能や腹膜性能が低下してPDを離脱することが敗北なのではない。「PDファースト」よりも「患者ファースト」であり、病状やライフスタイルにあわせて適切に腎代替療法を選ぶことが大切なのは言うまでもない。

　しかし、PDに技術的な改善余地があることもまた事実である。イコデキストランは、グルコース液のみではPD離脱していたであろう患者の体液管理を改善した。しかし、まだそれだけでは十分とは言えない。

　英国でのイコデキストラン承認から28年。その間、小惑星から2度もサンプルが届くようになった。「胸アツ」エピソードの多い（こちらも参照）PD領域だから、不可能に思える「理想のPD液」の開発も本気でやれば実現するのではないか。筆者はそう信じたい。

（こちらより引用）

ある韓国のスタディ

　1月に報告された英国MInTac試験につづき（こちらも参照）、微小変化型ネフローゼに対して半量ステロイド＋タクロリムス併用と通常量ステロイド単独を比較した韓国のスタディが、先月のJASNに報告された（doi:10.1681/ASN.2019050546）。

　患者は16歳から79歳まで（平均は約40歳）の136人で、微小変化群は生検で確認され、初発と再発は約1:1。彼らに対して下図のプロトコルで導入・ステロイド漸減を行い、8週以内の寛解率と24週以内の再発率をしらべた。

論文より引用
（タクロリムス濃度はトラフ）

　すると、修正ITT（intention-to-treat）・PPS（per-protocol set）で寛解率は非劣性、寛解までの時間も平均15日と有意差なかった。しかし、再発率は併用群で有意に低かった（ITTでp=0.01、PPSでp=0.02）。

論文より引用

　有害事象の発生率には有意差なく、重症の有害事象も両群2件ずつだった。ただし、内訳では腹痛・下痢・頭痛がとくに併用群に多く、顔面浮腫（満月様顔貌のことか）・鼻咽頭炎は単独群に多かった。

　微小変化群にステロイドとCNIの併用が効くことはよく知られた事実であり、日本でも10年以上前から「入院期間を短縮し、なおかつPSLを早期に減量することによりQOLの向上とPSLの副作用予防ができる（日腎会誌 2008 50 581）」と報告されているほどである。

　だから筆者としては、日本で①高用量のPSLで開始する4週以上の腎臓内科入院がいまだに多く、②タクロリムスに微小変化群の適応がない（上記のスタディは、なんと日本の製薬会社がスポンサーだ）ことが、とても不思議である。

　「始まりが半分だ（시작이 반이다、シジャギ・パニダ）」という韓国の諺にもあるように、寛解導入の治療選択は患者の人生に大きく影響を及ぼす。①について、併用療法のほうが再発がおさえられるのなら、長期入院の正当性が微妙になってくる。

　②については、併用療法にすればおそらく（ジェネリックでも）薬代は上がるだろう。しかし、指定難病222（一次性ネフローゼ）を申請すれば、2剤になったぶんの患者負担も低減できるかもしれない。

　今後、日本でも慣習や適応が変わるとよいなと思う。

引用はこちら

炎症性貧血とジルチベキマブ

　先日、米国の血液透析患者の炎症性貧血に対して抗IL-6ヒトモノクローナル抗体のジルチベキマブの効果を調べた第1/2相試験が米国腎臓内科学会誌に発表された（doi:10.1681/ASN.2020050595）。

　IL-6といえば「急性期反応」を引き起こす重要なサイトカインであり、わが国で発見されていち早く抗IL-6Rヒト化モノクローナル抗体・トシリズマブが開発されたことでも知られている（現在は抗IL-6Rヒトモノクローナル抗体・サリルマブもある）。

　急性期反応には有名な「C反応蛋白（CRP）」だけでなくヘプシジンなども含まれ、IL-6は炎症性貧血に重要な役割を果たす。実際に、トシリズマブやサリルマブでリウマチ患者の貧血が改善するのはその道では常識だった。

　ジルチベキマブはIL-6の受容体ではなくリガンドに対する抗体で、AstraZeneca傘下のMedImmuneとWuXi AppTecの合弁ベンチャーにより抗リウマチ薬として開発された。しかし現在では、Novo Norvisk傘下のCorvidiaにより腎領域で治験されている。

　筆者が知る限り治験は2つあり、1つはCKD3-5患者を対象に月1回7.5、15、30mg皮下注してCRPやproNT-BNPなどの低下を調べる1/2相治験RESCUE（NCT03926117）。そしてもう1つが上述の治験だ。

1.　治験の概要

　対象はESA抵抗性指数（エリスロポエチン[U/kg]とHgb[g/dl]の比）が8以上の貧血ある成人の血液透析患者。それに加えて、①IL-6値が4pg/ml以上、②TMPRSS6（別名マトリプロテアーゼ2）のrs855791多型も条件だった。

　TMPRSS6は膜たんぱく質で、肝細胞表面でヘモジュベリンを分解している。ヘモジュベリンが分解されると、ヘプシジン遺伝子HAMPをONにするBMP複合体が作られない。ヘプシジンが抑制されるとフェロポーチンが細胞表面によく出るので、鉄の輸送・利用がされやすくなる。

（Haematologica 2009 94 840より）

　上記の多型があると、TMPRSS6のIL-6に対する反応が高まるのだという（Corvidia内部データ）。そこで、とくにIL-6阻害によるヘプシジン抑制・貧血改善効果が見込めるということでこの多型が治験参加の条件になっている。

　実際の患者は61人。4群に分かれて、それぞれプラセボ・2・6・20mgの透析時静注を14日ごと12週間受けた。ただし、人数が少ないためか群ごとの患者背景には違いがあり、介入群で女性・黒人・人工血管グラフトの比率が高かった。また、高感度CRPも0.4・0.6・0.9・1.3mg/dlと、用量の多い群ほど高かった。

2.　結果

　10-12週後に、hsCRPは有意低下、ヘモグロビンは約1g/dl上昇（有意差つかず）、ESA抵抗指数は有意低下（6・20mg群はp<0.05、用量反応についてのP-DR<0.01）。ヘプシジンは4週後には低下傾向（p=0.08）も、鉄用量変更が可能になった12週後にはまちまちだった。

JASNより引用
（*はプラセボとp<0.05、†はP-DR<0.01）

　安全性はというと、皮下注射ではないので局所反応はなかった。しかし、34週までの観察期間までふくめると、6mg群と20mg群でそれぞれ2人の患者が死亡していた（敗血症、突然死）。治療との関連はないとされ、死亡率は米国統計であるUSRDSデータの平均よりも低かった。

3.　感想

　ペニシリン発見者フレミング卿の師であるライト卿は、「将来の医者とは、免疫者のことになるだろう」とよく語っていたという（アンドレ・モロワ『フレミングの生涯』より、邦訳は1959年）」。炎症は感染症や膠原病に限った病態ではなく、本来はすべての医者が扱うべきテーマなのだろう。

　1/2相で、無関係とはいえ死亡例もあった本治験がこうして発表された背景にも、炎症に「うまいこと」効く薬の開発を応援する意図があると思いたい（あのHIF-PH阻害薬も、炎症そのものは改善しないそうである）。

　また、IL-6は新型コロナウイルスにおいても病態に大きく関与しているといわれ、この経路をさまざまに阻害してサイトカイン・ストームを緩和できないか検討されているのは周知の通りだ（doi:10.1016/j.cytox.2020.100029）。

（こちらより引用）

　IL-6にはじつは抗炎症作用もあるなど、免疫は複雑だ（Medical Hypotheses 2020 144 110053の著者らは、COVID感染へのIL-6阻害には否定的のようだ）。しかし、フレミングがペニシリンの発見に至ったように、努力していればいつかは何かにうまく使える薬ができるはず。筆者は、そう信じたい。

FIDELIO-DKDスタディ

　「ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（MRA）をARBまたはACE阻害薬（ACEI）に追加すれば、eGFR低下率を抑えられるか？」という問いは、大規模試験で未検証であった。それで、「AKIと高K血症をおこさなければ使ってよい」と暗然ながら了解されていた。

　しかし昨日、2型糖尿病をもつCKD患者約5600人をランダム化して新規MRAフィネレノンの追加効果を調べた多国籍スタディ、FIDELIO-DKDスタディが発表され（NEJM 2020 383 2220）、平均2.6年のフォローアップでeGFR低下（40％以上の増悪）などが介入群で有意に低下していた。

ベートーベンが完成させた唯一のオペラ、フィデリオ
（Wikipediaより引用）

　日本も参加したスタディであり、認可は時間の問題だろう。フィネレノンはカリウムが上がりにくい「非ステロイド選択的MRA」だそうで、そうした治療選択肢が増えるのは喜ばしいことである。

　ただ、（AKIや高K血症になった患者を紹介されるかもしれない）腎臓内科医としては、どうしても慎重にならざるを得ない。そこで、患者背景や有効性などについて思いつく以下の4点を考察したい。

1.　eGFR

　まず、本スタディはeGFR25ml/min/1.73m2未満を除外している。「リアル・ワールド」においても、腎臓内科外来などではCKDが4-5期と進行する過程でRAA系阻害薬を中止せざるを得ない（透析開始後に再開）ことがよくある。認可時にどのような禁忌・慎重投与がつくにせよ、こうした例に開始する場合は注意が必要だろう。

2.　ARB/ACEI　

　また本スタディでは、ほぼ全例がどちらかを「添付文書の範囲内で患者が忍容できる最大量（maximally tolerated labelled dose）」内服してランダム化を受けている。しかし、添付文書上の最大量を内服していたのはACEI群の約22％（咳のためか？）、ARB群の約55％であった。

　そうした患者で本当にACEI・ARBを増やせなかったのか、フィネレノンだったからこそ追加することができたのか、（添付文書の最大量まで使ってから別のを追加することの多い）筆者としては少し疑問である。

3.　K降下作用のある薬

　K降下作用のある薬がどのように併用されていたかも気になるところだ。まず利尿薬は半数以上が内服していた。また、吸着薬（こちらも参照）はベースラインで約2％、スタディ開始後は介入群で10％（プラセボ群は6％）に使われていた。

　しかし筆者が注目したのは、両群ともベースラインで患者の約64％がインスリンを使用しており、彼らの多くはスタディ開始後に導入されていたことである（表S3によれば、患者の約47％とある）。

　患者のベースラインHgbA1cは平均7.7％と「あと一歩」なので、インスリンのよい適応だろう（そう考えてスタディを組んだのなら流石だが・・交絡には留意が必要だろう）。逆に、RAA系阻害薬を増量したいがカリウムが気になる場合は、インスリンも考慮してよいのかもしれない。

4.　SGLT2阻害薬・GLP1受容体アゴニストとの関係

　最後になるが、じつは本スタディのサブ解析では、残念ながらSGLT2阻害薬・GLP1受容体アゴニストの併用患者におけるプライマリ・アウトカム発生率が介入群よりプラセボ群でむしろ低かった（ただし有意差はなく、併用患者数はそれぞれ全体の10％未満であった）。

　今となっては、「ARB/ACEIを忍容最大量内服しているがSGLT2阻害薬・GLP1受容体アゴニストを内服していないDKD患者」にまず追加すべきは、MRAよりもSGLT2阻害薬かGLP1受容体アゴニストなのかもしれない。

　だから、論文著者もSGLT2阻害薬・GLP1受容体アゴニストを内服している患者にもMRAを追加する利益があることを示したかったと推察される（考察でも、CREDENCEスタディとの違いが強調・詳述されている）。

　それが示せなかったのは残念だが、RAA系阻害とSGLT2阻害は相殺的でなく相補的と思われる（個人的には、そう思いたい）。これについては、今後も検討されていくことだろう。

　　

　ともあれ、CKD診療（とくに蛋白尿のあるDKD）の本丸であるRAA系阻害において、今まで微妙だったARB/ACEI＋MRAの組み合わせが「アリ」になったなら朗報だろう。結果待ちのFIGARO-DKDスタディにも注目したい。

モーツァルトのオペラ、フィガロの結婚
（Wikipediaより引用）

「知らん」じゃアカン、siRNA

　このほど、米国FDAがsiRNA医薬品のルマシラン（Oxlumo®）を原発性シュウ酸尿症1型（PH1、こちらも参照）に認可した。そこで、本稿でもsiRNA医薬品と、ルマシランの治験であるILLUMINATEについて解説したい。

1.　siRNA医薬品

　si（small interfering）RNAとはRNA干渉を起こす20塩基前後の短いRNAのことで、ターゲットとなるmRNA配列（センス）とそれに相補的な配列（アンチセンス）の2本鎖RNAからなる。

　siRNAは細胞内で1本鎖のアンチセンスのみになり、アンチセンスが結合した標的mRNAはRISC（RNA-induced silencing complex）によって切断される（これを、RNA干渉という）。これにより、遺伝子自体を変えなくても、その転写翻訳を阻害することができる。

（Wikipediaより引用）

　siRNAは細胞内で作用するため、いかに細胞膜を通過させるかが鍵であった。しかし、RNAの末端にN-アセチルガラクトサミンを付加することで、アシアロ糖タンパク受容体から選択的に肝細胞に取り込ませることができるようになった。

　この技術は米国アルナイラム社が開発し、それにより肝臓の遺伝子をターゲットにしたさまざまなsiRNA医薬品が作られている。最もよく知られたインクリシランは、肝細胞のPCSK9遺伝子mRNAを阻害することで、LDL受容体が肝細胞表面に残りやすくなる。

（Cardiovasc Res 2020 116 e136より）

　ORION9-11スタディ（NEJM 2020 382 1507、NEJM 2020 382 1520）では初回・3ヵ月後・以後6ヵ月後の治療でも効果が持続し、PCSK9遺伝子が持つLDL低下以外の作用も抑制する可能性が示唆されている（Cardiovasc Res 2020 116 e136）。

　パティシランは、TTR遺伝子mRNAを阻害することで肝のトランスサイレチン産生を抑制し（APPOLOスタディ、NEJM 2018 379 11）、ギボシランはヘム代謝に関わるALAS1遺伝子mRNAを阻害する。

　前者はすでに日本でも家族性アミロイドポリニューロパチーに認可されており、後者もまた急性肝性ポルフィリン症に対して昨年11月にFDAで認可されている。そしてこのほど、PH1の原因であるAGXT遺伝子mRNAを阻害するルマシランが認可された。

2.　ILLUMINATEスタディ

　6歳以上を対象にしたILLUMINATE-A、6歳未満を対象にしたILLUMINATE-B、年代を問わず腎障害患者（血液透析も含む）を対象にしたILLUMINATE-Cスタディがあり、AとBの速報は10月のヴァーチャル米国腎臓学会でも発表された（Cは2021年に結果が出る予定）。

　ILLUMINATE-Aスタディは、39人を介入群2：プラセボ群1にランダム化し、平均年齢は18歳（6-60歳）、尿中シュウ酸排泄は1.8mmol（160mg）/24時間/1.73m2、eGFRは80ml/min/1.73m2だったが8割にグレード1以上の腎石灰化がみられた。

　スタディデザインはやや複雑で、介入群は3mg/kg皮下注を0・1・2・3・6・9・12・・・月目に受けた。いっぽうのプラセボ群は最初6ヶ月プラセボで、そこから追いかけるように6・7・8・9・12・15・・・月目からルマシランを受けた。

　すると、両群ともルマシランの開始とともに尿中シュウ酸排泄が低下・維持される下図のような平行四辺形グラフがみられた。

（こちらより引用）

　また、短期間のデータではあるが、両群ともルマシラン開始後には結石イベント発生率の低下がみられた（介入群は開始前12ヶ月で3.19件/人・年だったのが0.85件/人・年、プラセボ群も開始前12ヶ月で0.54件/人・年だったのが0.17件/人・年）。

　有害事象は、重大なものは介入群に1件あった（尿路感染症からの敗血症）が、治療とは無関係とされた。重大でないもののうちでは、介入群のほうが注射部位の局所反応がおおくみられた。

　いっぽう、6歳未満を対象にしたILLUMINATE-Bは、患者18人全員がルマシランを受けた（10kg未満、10-20kg未満、20kg以上かで量に微妙な違いあり）。蓄尿は困難なためシュウ酸尿は随時尿（クレアチニン比）で評価したが、やはり下図のような低下・維持がみられた。

（こちらより引用）

　さらに、6ヵ月後の超音波検査による評価では、8人で腎石灰化が改善（両側3、片側5）していたという。シビアな有害事象はみられず、シリアスのうちではウイルス感染症が1件あったが治療に無関係とされ、それ以外は注射部位の局所反応などだった。

　筆者は正直、siRNAが何の略かも知らなかった。しかし、すでに腎疾患にも認可されている薬であり、方法論的にはほかの腎疾患にも応用できそうだ。腎特異的なトランスポーターを通すようsiRNAを修飾する試行錯誤が、世界のどこかで（日本でも？）されていると信じたい。　

　[2021年4月1日追記]上述のILLUMINATE-A試験の結果がきょうNEJMに掲載された（NEJM 2021 384 1216）。

低ナトリウム血症の基礎的な症例を通して～全部Pseudohyponatremiaではない～

 今回は通常よくみる低ナトリウム血症のケースを一つ取り上げて、考え方の共有などができればなと思う。

症例：

特に大きな既往のない45歳男性が、全身性の強直間代性痙攣で救急搬送。到着時は痙攣は頓挫していた。病歴は言えずに、また友人、家族や目撃者はいなかった。身体所見上、意識は混濁あるが、神経学的に大きな異常所見はなかった。

血液検査所見

白血球：11000、Hb：12.6、血小板：32万、BUN：50、Cr：2.7、血清Na：102、K：3.6、Cl：56、血糖：2150 mg/dL、乳酸：9.2

静脈血液ガス：pH 7.26、pCO2：59、HCO3：27

尿ケトン：陰性

比較する前値の検査所見はなし。

まず、この症例を見て異常な高血糖に驚くが、解釈を一つずつしていこう。

今回の血液ガス所見は、呼吸性アシドーシスとアニオンギャップ上昇代謝性アシドーシスの合併が認められる。呼吸性アシドーシスは意識障害に伴うものが考慮された。

低ナトリウム血症で腎臓内科がコンサルトを受けた。

では、低ナトリウム血症を考えるにあたって、基礎的な用語を再度復習する。

・Osmoles：液体中の分子またはイオンの粒子

・Osmolality：kgあたりのOsmolesの数（有効物質、非有効物質ともに）

・Osmolarity：literあたりのOsmolesの数（有効物質、非有効物質ともに）

・Osmosis：単純な水の動き(tonicityの低い方から高い方への水の移動)

・Tonicity：kgあたりの有効物質の数でOsmosisを決定している。

OsmolalityとOsmolarityは基本的には、Osmolalityのほうが正確は高いと言われる。理由は体重は変動が少なく、literだと水が揮発した場合など変動があるためである。PracticalなのはOsmolarityといわれている（ここの概念はこのYoutubeがおすすめ！）。

有効物質と非有効物質に関しては、細胞間同士の半透膜を通過する物質か、しない物質かによって分かれる。通過しない物質は有効浸透圧(Tonicity)格差を形成する有効物質になる。

有効物質としては、ナトリウムがあり、非有効物質としては尿素、エタノール、グリシン、他のアルコールなど。

今回問題になっている糖に関しては、適切なインスリンがあれば糖は速やかに細胞内に吸収されるため、非有効物質となるが、インスリン欠乏の状態だと血糖が有効物質になってしまう。

今回の症例の採血での浸透圧は350mOsm/kgであった。

低ナトリウム血症の際には、ナトリウムが有効浸透圧形成物質であり、通常は低張性（、もしくは等張性）になることが多い。低ナトリウム血症の際に、まず血清浸透圧をチェックする必要がある理由は、他に何か有効物質がないかを鑑別に考える必要があるためだ。

通常、低張性低ナトリウム血症が多いが、低張性でない場合には、次のステップで考える。

①高血糖の存在がないかを確認。（この場合は等張性もしくは高張性）

②通常非有効物質である、尿素、エタノール、グリシンやそのほかのエチレングリコールなどの中毒性のアルコールなどはないか？（この場合は等張性もしくは高張性）

③上の原因がない場合に偽性低ナトリウム血症を考慮して、脂質(TG,TC)やタンパクなどをチェックする(下図参照)。

血漿中に固体の成分(脂質や蛋白)が多いために、フレーム発光分光分析法による測定ではナトリウム濃度が低下しているように測定されてしまう。

この症例では、高血糖が著明にありそのほかの原因は採血検査では否定された。

では、この症例の場合に測定浸透圧は350mOsm/kgで、血糖が実際はどれくらいなのかを考えたときに、

計算浸透圧＝(2×Na)+ (GLU (mg/dl) / 18) + (BUN (mg/dL) / 2.8)

となる。浸透圧ギャップが10として測定浸透圧ー計算浸透圧＝10と考えると

350 - 10 = 2×102 + 50 /2.8 + GLU/18

→GLU = 2124 mg/dLとなる。ほぼ血清と合致する。ちなみにギネス記録は2656mg/dLらしい。

では、この低ナトリウムが血糖によってどれほど変化しているのか？

通常は血糖が高値の際に下表のように計算を行う。

そうすると、この症例では血清Naは、 {(2124-100)×1.6}/100 + 102 mEq/L =134mEq/Lとなる。

なので、この症例がコンサルトされた場合に、高血糖による低ナトリウム血症　 (偽性低ナトリウム血症ではないので注意！！)であるとわかる。

高血糖の場合の低ナトリウム血症は、有効浸透圧格差により細胞内から細胞外へ水移動が生じる。それに伴い希釈され低ナトリウム血症になっている。

低ナトリウム血症を見たときに、SIADHやBeer potomaniaなどのかっこいい名前の鑑別をまず挙げるのではなく、しっかりと基礎的なことから考えていくのはとても大切なのかなと感じる。

ちなみに症例はHHSの症例であった。

先生！尿の色が変です！ 〜Pink urine syndromeについて〜

 尿の色というのは非常に興味深いと思う（そう思うのは腎臓内科医だけなのかもしれないが、、）

以前にRainbow urineの記事を投稿している。今回は、Pink urineを症例をとおしてみていこうと思う。

一般的には疾患では血尿、溶血性貧血、ミオグロビン尿（横紋筋融解症）、ポルフィリア症、食べ物ではビーツ、ルバーブ、ブラックベリーなどで見られることが多い。

下記に各種の尿の色ごとの鑑別のをのせる。上は薬剤にともなうもの、下は疾患や薬剤に伴うものの鑑別になる。

薬剤によって尿の色の変化

尿の色に伴う鑑別

症例：

21歳男性がヘロイン使用に伴う急性の呼吸不全と急性腎不全と敗血症でICUに入院。検査の結果黄色ブドウ球菌による肺炎が判明。呼吸状態の悪化と低酸素、呼吸性アシドーシスのため挿管管理となった。鎮静にはプロポフォールが用いられた。

翌日患者は血清Crが1.1mg/dlから1.8mg/dlに上昇し、尿沈渣で下図のようなピンク色のが出現。

これを酸性と塩基性にして偏光顕微鏡で確認してみると酸性下では多染性の尿酸結晶を認め、塩基性下ではまとまりのない結晶を認めた。

患者は、その後補液により腎機能は改善し、3日後に抜管もでき退院することができている。

■Pink urine syndromeとは？

尿がピンクで、尿沈渣でピンクの沈殿物がある場合とない場合があり、原因が溶血、薬剤、食事によるものでないものになる。主な原因は尿中尿酸増加やプロポフォール投与の影響を受けることによって生じる。

・どんな人に起こりやすいのか？

観察研究で、肥満男性、プロポフォール下で手術を行われた人、尿pH低下がある人で多く起こることがわかっている。その際に急性腎不全がある人は必須の条件ではない。

つまり、Pink urine syndromeのリスクに関しては、BMIが多い、男性、尿中pH低下があり、特に腎機能低下には左右されない(KI 2004, Urol res 2006,  AJP 2018)。

・尿中pH低下はどのように起こる？

そもそも、尿中pHは尿中の水素イオンとアンモニア分泌によって決定される。アンモニア分泌が減少し遊離水素イオンが増えることで尿中pHは低下する。

尿中pH低下は尿酸排泄低下と尿酸結晶の生成を起こす。また、尿酸結晶の生成においてインスリン抵抗性が併存している場合が多い(Sci rep2018)。

・インスリン抵抗性と尿pH低下について

インスリン抵抗性は尿のアンモニア産生を抑制させ、尿中の遊離水素イオンの上昇とともに尿の酸性化を起こす。尿中pH低下は尿酸結晶産生に傾かせる。

・インスリン抵抗性と尿中尿酸排泄低下について

インスリン抵抗性によって尿細管のURAT1が亢進し尿酸の腎排泄が低下し、ABCG2トランスポーターの活性化低下で尿酸排泄が低下する。

・外因性・環境因子とpink urine syndrome

そのほか、外因性や環境因子のものとしてはこの症例でもあったようにプロポフォール投与や外科手術(尿酸排泄増加)、術中のADH(抗利尿ホルモン)増加がある。

ADHはGLUT9トランスポーター活性を低下させ、尿酸の再吸収低下させ、ABCG2、NPT1などの尿酸分泌を起こすトランスポーターの活性化を抑制させる。

しかし、Pink urine syndromeを引き起こす関連性が強いのは、プロポフォール投与が最も強く、ADH分泌も関連がある。外科手術に関しては、先行研究からも必ず必要な条件ではない。

Anesthesia 1998より

まとめると、Pink urine syndromeが起こるには、1〜5が必要になる。まとめたものが、下の表のようになる。

１：慢性的な高尿酸血症：尿中に尿酸が排泄されるため

２：尿酸排泄が亢進している：プロポフォールなどで生じる、ADH分泌でも生じる

３：尿の酸性化：尿酸結晶生成に必要

４：適切な腎機能：尿酸クリアランス維持に必要

５：慢性的な酸化ストレス：酸化ストレスがビリルビン産生が増加し、ビリルビン代謝に伴いピンクの尿が上昇。

NHE3(renal tubular sodium-hydrogen exchanger)
Nrf2 (nuclear factor-erythroid 2 related factor2)
KI 2018を改変

今回、この記事を書いていて色々と勉強になった。そもそも、尿がピンク色になることが、ここまで複雑だとは思わなかった。

腎機能障害下における疼痛管理

 腎障害と疼痛管理は、いつも悩む分野である。今回は、少し症例を通しながらその部分を復習できればと思う。

症例：65歳男性、糖尿病性腎症による末期腎不全で血液透析導入後。導入後に食欲など改善したが全身の痛みが持続し、透析中や就寝中に下肢の焼けるような痛みが悪化することを訴えていた。変形性関節症があり、アセトアミノフェンの服薬はしている。

Q:この患者さんの痛みの原因として考えられるものは？

1：下肢虚血による疼痛

2：神経性疼痛（糖尿病による）

３：骨の痛み（MBDによる変化）

4：筋骨格系の痛み(透析の際に椅子に座ることなど)

5：透析開始に伴う不安やうつからの痛み

6：すべて

この場合は6の全てになる。

腎不全患者の疼痛は非常に多く40-60％が経験し、その中の半数が中等度から重度の痛みがると報告されている（Semin Dial 2014）。しかし、腎臓内科医はこの疼痛の評価や管理などには長けている人は少ない。そのため、我々は全身の疼痛評価をしっかりと行い管理を考えるということはとても重要になる。

腎不全患者は、原疾患（PKDなど）、骨代謝異常、尿毒症性神経症、併存疾患(血管虚血に伴うPADなど)による疼痛を経験する。その中で、慢性疼痛は両膝の非外傷性の骨関節症による侵害受容性疼痛、糖尿病や尿毒症による神経性疼痛によるもの、また不安や気分障害によるものも相乗して生じるとされている。

疼痛の治療目標としては、しっかり眠れることと、我慢できない痛みがなく動けることである。そのために、この患者さんではどのように管理をしていく必要性があるだろうか？

ここから、少し質問形式で知識を深めていこう。

Q：まず、この症例で神経性疼痛の治療でのオプションとして考えられるものは？

1：オピオイド

2：アセトアミノフェン

3：ガバペンチン/プレガバリン

4：NSAIDｓ

この場合は3：ガバペンチン/プレガバリンになる。

抗けいれん薬や三環形抗うつ薬は糖尿病性神経症に対しての最もエビデンスのある治療オプションになる。

ガバペンチンとプレガバリンは中枢神経系において電位依存性カルシウムチャネルと結合することによって興奮性神経伝達物質の遊離を抑制することによって効果を発する。ガバペンチンに関しては本邦では鎮痛薬としての承認は得られてはいないが海外では第一選択薬として位置づけられている。下記は本邦の神経障害性疼痛の薬物療法ガイドラインである。

プレガバリンやガバペンチンは眠気やふらつき、浮動性めまい、転倒、骨折などの副作用のリスクが有り、腎機能低下患者や高齢者などには慎重に量を調整して投与する必要がある。プレガバリンやガバペンチンで疼痛の改善が乏しい場合には、三環系抗うつ薬やSNRI(セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬)を少量併用して管理を行う（本邦のガイドラインも参照）。

他の選択肢をみてみると、オピオイドは神経障害性疼痛を管理する場合に、効果が乏しく過量投与になる可能性がある。また、オピオイドは透析患者では死亡、透析の中断、入院の増加につながることがわかっているので、リスクとベネフィットをよく検討した上で投与を考える必要がある。

また、ガバペンとオピオイドの併用でオピオイド関連死が増加する事がわかっている（PLOS ONE）。

NSAIDsに関しては、透析患者とNSAIDｓは神経障害性疼痛には効果は乏しく、頓服の使用は副作用も少なく安全ではあるが、常用にすることで、体液や電解質異常、高血圧、腎機能悪化、心血管イベントの増加、出血リスクの増加との関連が示唆される。

Q：もし、オピオイドを疼痛管理に使用する場合には何を用いたらいいのだろうか？

１：モルヒネ

2：トラマドール

3：オキシコドン/ヒドロコドン

4：ヒドロモルフォン

この場合の選択肢は4が正解となる。

ヒドロモルフォンは代謝されて、ヒドロモルフォン-6-グルクロニドに代謝され、腎排泄されるが、この代謝物は生物学的活性を持たず、また透析でも除去されやすい。そのため、代謝物に活性がないため、これが選択される。

モルヒネの場合は体内で代謝されM3G(モルヒネ-3-グルクロニド)とM6G（モルヒネ-6-グルクロニド）に変換される。M3Gは鎮痛効果はなく、M6Gはモルヒネの3倍の鎮痛効果を持ち、モルヒネによる中枢神経毒性（せん妄、眠気、悪心、呼吸困難）の原因となる。M3G、M6Gともに腎排泄なので、腎不全の症例や透析例では蓄積しやすい特徴がある。モルヒネやコデインは透析で除去される。オキシコドンは透析除去されにくい。

東北大学緩和医療科資料より抜粋

腎障害の人と痛みはやはり関連性が強く、我々も薬だけでなくコミュニケーションなどの上でも引き出しを多くしておかなくてはならないと感じた。

東北大学緩和医療科資料より抜粋

造影剤腎症におけるBNP、NT-proBNPの役割

 最近全然投稿できずで申し訳有りません。少しずつ記載していこうと思います！

今回は心臓血管造影検査と造影剤腎症についてふれていきたいと思います。

まず、本邦の造影剤ガイドライン2018（https://cdn.jsn.or.jp/data/guideline-201911.pdf）の知識は抑えておく必要があります。詳細は読んでいただきたいのですが、Chapter5の経動脈的造影剤投与における検査・治療の項目で今回のCAGに関する項目が触れられています。この中で、造影剤の量が少ないほうが造影剤腎症発症のリスクが少なくなる可能性があること、CKD患者では造影剤腎症発症の発症リスクが増加する可能性があること、造影剤腎症の発症した患者では心血管イベント発生率が多いことが記載してある。

造影剤腎症の発症は悪い結果につながるため、早期に造影剤腎症のリスクを判断するということは非常に重要になる。

今回急性冠症候群に対して冠動脈造影を行った患者たちのAKI発症の予測にBNPやNT-proBNPが用いられるかを検討したMeta-analysisが出ていたので報告していく。

そもそも、BNPとNT-proBNPとは何なのか？臨床現場でも混同することが多いと思う。その部分をまずは解説していく。

心臓に負担がかかると、まずpre-proBNPが合成される。pre-proBNPは、その後にproBNPになり、生物学的活性をもつBNPと生物学的活性を持たないNT-proBNPに切断される。基本的にはBNPとNT-proBNPは1：1の割合で生成される（下図参照）。

BNPは昇圧系ホルモンに拮抗し、利尿、降圧作用を介して心筋のリモデリングを防ぐ。

BNPとNT-proBNPの半減期はBNPが20分、NT-proBNPが約120分で、加齢、女性、腎機能障害、心機能低下で上昇し、肥満で低下するという特徴がある。BNPは腎臓以外でも代謝されるが、NT-proBNPはほぼ腎臓での排泄のため、腎機能障害時にはNT-proBNPは高値となる。BNPは血漿採血で、採血後早期に血漿分離、凍結保存を行わないと測定値が低下する。NT-proBNPは血清採血で検体が安定化しているので検査の外注を行う診療所や在宅医療などで実施しやすい特徴がある。

BNPとNT-proBNPは心不全の除外に主に用いる。その際のカットオフを下記に提示する。

ここまで、話が脱線してしたが、BNPとNT-proBNPが冠動脈造影を行った場合の造影剤腎症の良好な予想マーカーになるかもしれないとことが報告された。

現時点では、造影剤腎症の診断は造影剤使用後の血清Crの上昇で判断する。しかし、健康な人では糸球体濾過量(GFR)の約50%が低下しないと血清Crの変化として認識されないことから考えると疾患の拾い上げには弱い可能性がある。そのため、別の早期の診断のツールが非常に重要であった。今回そこで注目されたのが、BNPとNT-proBNPである。

では、なぜBNPと造影剤腎症の関係があるのか？に関しては、完全にはわかっていないが、下記の理由が言われている。

・冠血管症候群による腎臓の循環不全によってBNPの腎排泄が低下するため

・BNPが先行研究でも全身炎症において上昇することが知られており、冠血管症候群における炎症や免疫反応の状況を反映している

これらの理由から、造影剤腎症においてBNPとNT-proBNPは上昇することが予想され、今回のMetaanalysisでもBNPとNT-proBNPの上昇が造影剤腎症の診断ツールとして有用であるという報告が出た。

この研究では、limitation(造影剤腎症の定義が明確化されていない、研究での基準値の違い、異質性の存在)はあるが、BNPやNT-proBNPの上昇が造影剤腎症の診断ツールとして有用であるということは、臨床現場での選択肢が広がるため、非常に参考になる。

PHP関連疾患 後編

（前回からの続き）

3.　ゲノム・インプリンティング

　「DNAメチル化」や「エピ・ジネティクス」のほうが馴染みがある言葉かもしれない。要は、同じDNA配列でも、メチル化などの修飾の違いによって転写の向きやスプライシング・パターンが異なるということだ。

　GNAS遺伝子は、その上流に母方由来か父方由来かによって異なるメチル化を受けたプロモーター領域（differently methylated region、DMR）がある。

上段が母方、下段が父方、+++がDMR
（前掲J Mol Endocrinolより）

　そのため、ふたつのアレルからはそれぞれ異なる転写産物が得られる。

左段が父方、右段が母方
（前掲J Mol Endocrinolより）

　じつはGNAS遺伝子は、インプリンティングを受けた遺伝子の代表例として、その道では有名である（Genes 2020 11 355、もちろん筆者は知らなかったが！）。

　

4.　組織特異的なインプリンティング

　さらにGNAS遺伝子は、近位尿細管（・甲状腺・副甲状腺・卵巣など）では母方アレルしか転写されないという特徴がある。詳細は未解明であるが、こうした組織では、父方アレルの転写を抑制する因子（下図のR、repressor）があると考えられている。

左段が近位尿細管
（Endocrinology 2004 145 5459より）

　抑制因子は父方アレルのプロモーター領域に結合すると考えられ、こうした組織では（メチル化によってRの結合を受けない）母方アレルからしかGsα蛋白を作れない。

　したがって、母方アレルのGNAS遺伝子に異常があると、こうした組織ではGsα蛋白がまったく作れない（PTH抵抗性＋）。骨などでも、父方アレルからの半分しか作れない（AHO徴候＋）。これが、PHPIa型である。

（上述論文の図を元に作成）

　母方アレルのGNAS遺伝子プロモーターに異常があると、メチル化がないため近位尿細管では父方だけでなく母方アレルにも抑制因子が結合してしまう（PTH抵抗性＋）。しかし、抑制因子のない骨などには関係ない（AHO徴候ー）。これが、PHPIb型である。

（上述論文より）

　父方アレルのGNAS遺伝子に異常があっても、そもそも腎には影響しない（PTH抵抗性ー）。しかし、骨などでは母方アレルのみが半分しかGsα蛋白を作れない。もうお分かりだろうが、これがPPHPである。

（上述論文をもとに作成）

5.　感想

　2020年のノーベル化学賞が遺伝子編集技術CRISPR/Cas9に（順当に）贈られ、エピ・ジネティクス分野も解明と応用が進む（全ゲノムのメチル化情報を調べるwhole genome bisulfite sequencing、WGBSはすでに実用化）。こうした話は、いずれ臨床にも関係してくるだろう。

　また、遺伝疾患といえば新生児や小児患者が対象と思いがちであるが、成人患者で、しかも内科疾患との関連が報告された例もある（60代PPHP患者の、動脈石灰化をともなう急性心筋梗塞；心臓 2007 39 918）。

　やはり、診察は手先・足先までしたいものである。

（ノーベル財団ウェブサイトより）

PHP関連疾患 前編

　「腎臓内科医たるもの、全身を診るべし！」とよく言われる。実際にはそんな大層な心がけではなく、「（診断がつかないので）何かヒントはないか・・？」と診察している筆者であるが、診察から得られる情報は多い。

　なかでも手先・足先は、橈骨動脈の拍動左右差から鎖骨下動脈狭窄が見つかったり、病歴で疑えなかったコレステロール結晶塞栓が見つかったりするので、忙しくても外せない（こちらも参照）。

　しかし、せっかく見つけても診断を知らないと素通りしてしまう。たとえば、中足骨や中手骨の短縮を見つけても、偽性副甲状腺機能低下症（pseudohypoparathyroidism、PHP）関連疾患を知らなければ疑えない。

　そこで今回、自戒も込めてPHP関連疾患を簡単に紹介する。なお詳細はレビュー（日内会誌 2002 91 197）や国際コンセンサス・ステートメント（Nat Rev Endocrinol 2018 14 476）も参照されたい。

　

1.　PTH抵抗性とAHO徴候

　PTH抵抗性とは、PTHが分泌されているのにPTHの標的細胞が働かないことを言う。そのため血中カルシウム濃度は（骨吸収の低下、VitD活性化障害による吸収低下）などにより低下し、血中リン濃度は（尿中排泄の低下などで）上昇する。

　いっぽう、AHO（Albright's Hereditary Osteodystrophy）は、骨格・外見（中足骨・中手骨短縮、低身長、ずんぐりした体型（stocky build）、丸顔、異所性骨化、肥満など）の身体的な特徴を示す言葉である。「AHO徴候」ともいわれる。

　これらの2つの有無によって、PHPと名のつく5疾患は以下のように分類できる。

　PTH抵抗性とAHO徴候のどちらもあるのは、PHPIa型・PHPIc型。PTH抵抗性はあるがAHO徴候がないのは、PHPIb型・II型。そして、PTH抵抗性がないがAHO徴候のあるものに、PPHP（pseudo-pseudohypoparathyroidism、偽性偽性副甲状腺機能低下症）がある。

　注：指の短縮は2q37欠失症候群（AHO-like syndromeとも）、Turner症候群、TRPS1・HOXD13・PTHLH遺伝子異常などさまざまな疾患でみられる。また皮下骨化はACVR1・FGF23・GALNT3遺伝子異常などだけでなく、外傷や尋常性ざ瘡などでも見られる。

2.　PTH-PTHrPシグナリング

　PTH（PTHrP）は、尿細管細胞であれ骨芽細胞であれ、G蛋白共役受容体ファミリーBに属する受容体PTH1Rに結合し、G蛋白を介して作用する（下図はJ Mol Endocrinol 2017 58 R203より）。

　なかでも中心的な役割を果たしている（というか、もっともよく調べられている）のが、G蛋白のアルファサブユニットの一つ、Gsαである。PTH刺激をうけたGsα蛋白はアデニルシクラーゼを活性化し細胞内のcAMPを増やす。

　すると、cAMPがホスホキナーゼA（PKA）のRサブユニットに結合し、酵素活性を持つCサブユニットを解放する。それにより、各種反応がはじまり遺伝子転写・発現といった標的細胞の作用が起きる（図はNat Rev Endocrinol 2018 14 476）。

　PTH抵抗性は、このシグナルが伝わらないために起きると考えられている。すなわち、IaはGsα蛋白をコードするGNAS遺伝子の異常、Ib型はGNAS遺伝子プロモーター領域の異常、Ic型はIa型とおなじ表現型だがGNAS遺伝子異常のないもの（未同定）、II型はcAMP産生よりも下流の遺伝子異常（未同定）である。

　

　では、PTA抵抗性のないPPHPはどうかというと、なんとこちらもGNAS遺伝子異常なのである。どういうことか？それを知るには、下記の「ゲノム・インプリンティング」という概念を知らなければならない。

　つづく。