リュートニクスとグッド・ドクター

　ドラマ"굿 닥터（グッダクト）"は2013年放映の韓国ドラマで、主人公の不器用だが純粋で真実の愛を歌にしたOST"사랑하고 있습니다（愛しています）"に感動した読者もいるかもしれない。

　グッダクトとは、英語のgood doctorを韓国語に音訳したものだ。といえばもうお分かりのように、このドラマは2017年米国、2018年日本でリメイクされている（邦題は『グッド・ドクター』）。

　同じように、他の数カ国で使用されてから日本でも使えるようになる治療というのは、けっこうある。

　パクリタキセル被覆バルーンもそのひとつで、欧州と米国で認可されてから日本で認可された。昨年認可されたIN.PACT Admiral®、Lutonix®バルーンは末梢動脈疾患で浅大腿動脈に用いるが、Lutonix®には透析内シャント用のシリーズもあって、欧州につづき昨年末に米国FDAが認可した。それもあって、腎臓関係の雑誌やウェブサイトでは、よく宣伝されている（下図）。

　その認可の根拠になった研究が先日CJASNにでたが（CJASN 2018 13 1215）、改めてこの領域が慣習・政策・医療経済とつよく結びついていることを認識させられた。

　このスタディは一応RCTで、同じような病変の患者を両群に割り付けたが、Shamバルーン（形の似た、パクリタキセルを含まないもの）は見た目が違うし、バルーンの拡張圧にも有意差が出ている。

　プライマリ・アウトカムは180日以内の再介入率（であって、上記広告の数字ではない）だが、統計的な有意差は出なかった。そもそも、冠動脈疾患や末梢動脈疾患のような動脈病変と、シャントのような静脈病変では病態生理がちがうかもしれない。

　それでもこのデバイスが認可されたのはなぜか？論文のeditorial（doi: 10.2215/​CJN.07360618）に、その背景が透けて見える。

　要は、内シャントPTA後の開存率はどうしようもなく低く（原語のabysmalは「奈落の底」という意味）、シャント狭窄が患者・透析施設・医療において大きな負担になっているので、少しでもいいようなら害もないようだし認可しよう、ということだ。

　この内シャント用デバイスも日本での認可に向けて話し合いがもたれることだろう。認可の決め手はやはり、華々しい外挿データ（他国のデータが日本にも当てはまるかを見る、質の高くない小スタディ）よりも、慣習・政策・医療経済だろう。

　安全性の担保を忘れずに、善かれという動機でやっているのなら、この領域はそれでいい気がする。グッド・エビデンスがなくても、グッド・ドクターにはなれるのかもしれない。

[2019年5月追記]上述のように結論したものの、残念ながら使用長期成績で心配がみられてしまった。

　パクリタキセル被覆カテーテルをうけた末梢動脈疾患患者を長期観察したところ、被覆のないカテーテルやステントをうけた対照群にくらべて死亡率が有意にたかかったという研究がでたのだ（J Am Heart Assoc 2018 7 e011245）。

　これをうけてFDAが2019年1月・3月に通達をだし、現時点では因果関係が明確でないこともあり、利益がリスクを上回るとしている。しかし、報告では使用後2年以上経過してから有意差が出る（薬と総死亡の相関には用量・時間依存性が見られる）ことから、今後も注意深いモニターを呼びかけている。

　
　

速報 成熟足細胞の完成！

　ハーバード大のWyss研究所といえば、人工脾臓とか人工腎臓などの開発研究をつづけているカッティング・エッジなところというイメージがあるかもしれない。そこから、新しい成果がでた。

　なんと、成熟足細胞を作った（Nature Protocols 2018 13 1662）。

　以前から同研究所はiPS細胞から腎の前駆細胞や、いろんな腎の細胞が混じったorganoidを作る技術はあった。しかし今回のプロトコルは、本物と90％相同の足細胞を大量につくるものだ。

　その詳細なやり方が「キドニービーンズのレシピブック」のように論文に載っているのだから、すごい時代だ。なんでも、匠の技で未分化iPSを「糸球体チップ」という糸球体内皮細胞を模したmicrofluidic cell culture systemに作りあげるのだとか。

　もちろん腎臓は複雑だから、足細胞を糸球体に植え込むのと、たとえば心筋に心筋細胞を植え込むのとでは話がちがってくる。それでも、足細胞は極めて分化が高くすばらしい機能をもった「賢い」細胞だから（あと、「優しい」から）、荒廃した糸球体に降り立っても、天使のように瀕死の内皮細胞を抱きしめて、ネフロンを作り直してくれるかもしれない。
　
　

　足細胞が作れるのなら、足細胞以外の細胞も作れるだろう。日本もふくめて世界中で競うように研究しているわけだし、再生腎臓ができるXデーは近いのかもしれない。また、つくった足細胞から足細胞病の理解も進むことが期待される。

　まだあまり（少なくとも日本語では）報道されていないが、価値あるニュースとしてとりあげた。続報に期待したい。

最新の高血圧ガイドラインを振り返って 2

　今回は少し具体的な数字と我々が悩ましい分野について触れたいと思う。

　個人的に悩ましいなと考えるのが妊娠と高血圧である。

　カナダのガイドラインにおいても、この妊娠と高血圧の部分に関しては別の論文に記載されている。

　妊娠と高血圧に関しては、まずは２つの論文がキーの論文となる。

　一つはCHIPS(Control of Hypertension in Pregnancy Study)である。

　→これは、拡張期血圧を100mmHg未満とtightではないものと85mmHg未満とtightにした
　ものと比較したものである。この研究では、血圧のコントロールが悪いものでは、胎児
　の出生体重、早産児、前子癇、血小板低下、肝機能上昇、入院期間などで優位差を持っ
　て大きかった。

　→血圧のコントロールの重要性が示された。

　もう一つはこのCHIP trialのsecondary analysisであるが、上記の血圧コントロールを行う場合に薬剤をラベタロールで行う場合とメチルドーパで行う場合を比較している。

　→結論としては、薬剤でどちらがいいかの有用性に関しては、示されなかった。

　薬剤の際にいつも迷うのがカルシウム拮抗薬はどうなのか？

　→日本の高血圧ガイドライン 2014では妊娠20週以降であれば、メチルドーパ、ヒドララ
　　ジン、ラベタノールに加えて、ニフェジピンも第一選択にいれてもいいとしている。

　しかし、長時間作用型のニフェジピンは様々なトライアルやsysytematic reviewで安全性や効果が証明されてはいるが、安心して過度に使うのは良くない。

　カナダのガイドラインでは下記の指摘を行っている。

　・収縮期血圧≧140mmHgか拡張期血圧≧90mmHgで妊娠中の人は降圧薬の開始を検討する。
　・最初の降圧薬は単剤で。降圧薬としては経口ラベタロール、経口メチルドーパ、長時間作用型の経口ニフェジピンや他の経口β拮抗薬を推奨している。
　・単剤でも十分な降圧が得られない場合にはfirstlineの薬剤を併用して用いる。
　・その他の降圧薬(ヒドララジン、サイアザイドなど)はsecond lineとして考慮する。
　・ACE-IやARBは妊娠中の患者では使用するべきではない。
　・収縮期血圧≧160mmHgか拡張期血圧≧110mmHgの妊娠中の人はugentの降圧治療を必要とする。

　最後に2018年のESH/ESCもガイドラインを出しており、それをまとめたものを表で掲示する。

　これを見ていると全世界に衝撃を及ぼしたACC/AHAの2017年度のガイドラインもうまく踏襲しながら、各国でガイドラインを設定している。

　やはり心血管リスクがある症例ではしっかりと降圧を行うことが推奨されている。

　日本のガイドラインもどのようになるかは非常に楽しみである。

ピロリン酸に願いを

　先週は七夕。短冊に願いを込めるのは、一種の自己暗示といえる（これを心理学の用語ではself-fulfilling prophecy、自己実現的予言というらしい）。ただまあ、こないだ筆者がみかけた「砂肝が死ぬほど食べられますように」という願いなどは、本気か冗談かわからない。あなたは、何を願いましたか？

　さて、CKD領域の一番の願いはCKD自体の治癒だろう。しかし、その次にくる願いのひとつは「CKD患者の心血管系イベント・死亡を減らしたい」かもしれない。そのためにFGF23、PTH、Klotho、OPG、オステオポンチンなどCKD-MBD領域のさまざまな分子に対して治療が試みられているが、ピロリン酸もそのひとつだ。最近この分野の論文が相次いでだされた（Nefrologia 2018 38 250、KI 2018 93 1293、KI 2018 94 72、doi: 10.1681/ASN.2017101148）。

　リン酸二分子の重合でできたピロリン酸（PPi、図）は、偽痛風でもおなじみだが、じつは石灰化を強力に阻害する。あのビスフォスフォネートも、PPiを加工して作られたものだ（真ん中に炭素をはさんだP-C-Pの構造をしており、Cの側鎖R1、R2によって力価がかわる）。CKD・とくに透析患者では血中PPi濃度が低下しており（JASN 2005 16 2495）、その石灰化への関与がうたがわれる。

　PPiはeNPP1（ectonucleotide pyrophosphate/phosphadiesterase 1）によってATPから作られる（PPiを外されたATPはAMPになる）ので、eNPP活性がさがるとPPiが減って石灰化が抑えられない。先月号のKI（2018 94 72）に載った（日本を中心とするグループの）論文は、その機序のひとつにタンパクのカルバミル化が関与していることを示したものだ。

　カルバミル化とは、尿素（NH2-CO-NH2）が酵素によらずタンパクにカルバミル基としてくっつく現象だ。尿素窒素のたかい尿毒症時によくおこる。実験ではヒト血管平滑筋細胞を尿素に漬け込んだところ、eNPP1発現が低下していた。eNPP1そのものはカルバミル化されておらず、ミトコンドリアタンパクのカルバミル化による酸化ストレスが間接的にeNPP1を抑制したと考えられた。

　PPiにかかわる系はそれだけではない。細胞膜上のさまざまなトランスポーター（ANK、ABCC6など）異常によってもPPiが減り、細胞外にATPやPPiを提供できないためと考えられている（もっとも、上に挙げたトランスポーターがATPやPPiを通したという証拠はまだないようだ）。またPPiを分解する酵素にeNTPD、eNPP3、TNAP（組織非特異のALP）などがある（図はNefrologia）。

　なかでもABCC6遺伝子異常は弾性線維性仮性黄色腫（pseudoxanthoma elasticum）と呼ばれ、PPiが低下し皮膚などに異所性石灰化をきたす。そしてJASN express（doiは上記）は、このマウスモデルで、腎症状としてRandall's plaque（結石の元ともいわれる、腎乳頭付近にできるリン酸カルシウム結晶）ができていることを確認したものだ。

また、ALPは「アルカリ」フォスファターゼというだけあってアルカリ性で活性が強くなる。そのため、透析後にHCO3のバッファーによりpHがあがることでPPiが一層分解されるのではないかという仮説もある。

　ここまでわかって、治療をどうするか。PPi補充はラットで試され（KI 2011 79 512）、血中半減期が30分以内なので腹腔内に注射された。結果としては石灰化を抑制し、懸念された骨への影響もみられなかった。ただ、それ以降のPPi治験などは見つからない。代わりにeNPP1、TNAP、そしてカルバミル化などをターゲットにした研究が行なわれているのかもしれない。

　願いが叶って、そんなニュースがそれこそ「ピロリン♪」とスマホに入ってくる日が来てほしい。

最新の高血圧ガイドラインを振り返って 1

　ご無沙汰しております。

　今日は高血圧のガイドラインについて最新のものを含めて話したいと思う。

　現状の最新(2018年7月現在)のガイドラインは日本のはまだ発行されておらず、2014年のが一番新しい。

　この1〜2年は高血圧診療に関しては世界的にも大きく変わったことは非常に重要な事実である。

　今回は2018年に出たカナダの高血圧のガイドラインを中心に話す。

　まず、血圧測定方法に関してはAOBP(Automated Oscillometric Blood Pressure)という方法が推奨されている。

　では、AOBPとはなんなのか？についてだが、これは「医師や看護師のいない状況で、血圧計内蔵のタイマーを用いて5分間安静にした後に，1分間隔で3回測定する」ものである。
これをすることのメリットは患者の不安の軽減、測定者による測定経験や誤差の軽減につながると言われている。

　この方法が、この高血圧診療を変えている論文の測定方法に用いられている。SPRINT trial、ACCORD trialはこの方法を用いられている。

　では、この測定が用いることができる血圧計としては

　BPTru ( カナダ、入手できなくなる )
　OMRON HEM 907XL (SPRINTでも使用された、日本でもおなじみ)
　the MicroLife WatchBP Office (台湾 )
　the PRO BP2400

　がある。

　測定場所に関しては、ガイドラインではGrade Cではあるが手首より上腕での測定が推奨されている。

→ただ、全例が手首の測定がダメというわけではない。

　特に肥満患者には、上腕の測定時に腕に比して血圧測定部分が細く狭くなりやすく血圧上昇をしやすくなってしまう。そのため腕での血圧測定が推奨されている。

　これは、カナダのガイドラインでもGrade Dではあるが推奨されている。

　では、ABPM(Ambulatory BP monitoring：24時間血圧測定器)とAOBPはどちらがいいのか？？

→これに関しては、カナダのガイドラインではABPMや家庭血圧測定が患者のフォローアップ血圧にはいいということがGrade Dではあるが推奨されている（白衣高血圧のため）

　このABPMかAOBPの比較に関しては2017年にsystematic reviewが出されている。これによるとAOBPはABPMに取って代わることはできないとなっている。

　一つ話題にもなっているneprilysin阻害薬について触れたいと思う。

　これは、収縮機能低下の心不全患者さんに対する薬物として2014年のNEJMで注目されたものである。

　neprilysin阻害薬：ナトリウム利尿ペプチド，ブラジキニンなどの血管作動性ペプチドを分解する酵素である、neprilysinを阻害し、分解を妨げることで血管収縮やナトリウム貯留、リモデリングなどをもたらす神経ホルモンの過剰な活性化を妨げる。

　2014年のNEJMでは、収縮力低下の心不全患者に対してアンギオテンシン受容体拮抗薬とNeprilysin阻害薬の合剤(ARNI：angiotensin receptor blocker-neprilysin inhibition)が死亡および心不全による入院のリスクが有意に低かった。

　カナダのガイドラインでは、Grade Aで適切な治療(β阻害薬やACE-I/ARBなど)をしているにも関わらず症状の残っているような収縮力低下(EF<40%)の心不全患者にARNIの使用を推奨すべきとしている。

　その際に、副作用のことも考えてこれもGrade Aで血清K<5.2mmol/L、eGFR≧30ml/min/1.73m2の人に使用することが推奨されている。

　次は実際の数字の比較などをしたいと思う。

　ただ、我々もどうしても数字に目が行きがちにはなるが、それがどのようにして測定されたか？を常に考えてあげることが重要である。