フォガティー・カテーテル

　末期腎不全に対して、ひだり前腕の人工血管内シャントで血液透析を受ける70歳男性が、シャント音がないため来院。診察上シャントは閉塞しており、エコーで静脈側吻合部に血栓が付着していた。

Q1：どうしますか？


　こんなとき、筆者は狭窄を拡張させるバルーンを用いて圧排していた。しかし往々にして、圧排だけでは血栓は除去できない。

　血栓を除去するには、付着部のところから離断させるしかない。しかし、狭窄を拡張させるためのバルーンは「ツルツル」していて、血栓を「こそぎとる」力が弱い。ではどうするか？

　そんなときにおススメなのが、「血栓除去用バルーン」だ。バルーン部分は摩擦係数の高いゴムで出来ている。本来は膨らませてから引き抜く道具だが、血栓の前後で「ゴシゴシ」していると、血栓を血管壁からはがすことができる。

　ハッピーエンドだが、このように血栓除去に効果を発揮するバルーンカテーテルがあることは、その業界の方には常識であり、取り立てて書くまでもないほどだろう（筆者は最近まで知らなかったが）。そこで、二番目の質問に移りたい。

　
Q2：誰に感謝しますか？


　まあこれも、血栓除去バルーンカテーテルが「フォガティー」と呼ばれていることを考えれば自明であるが、Thomas J. Fogarty先生（1934-）がこのカテーテルを開発するに至った経緯はあまり知られていないかもしれないので、紹介しておく（参考文献：英語版Wikipedia）。

　
　フォガティー先生はオハイオ州シンシナティ生まれの米国人医師であるが、8歳で鉄道技師だった父親を亡くしてから、模型飛行機からスクーターのクラッチまで、いろいろ自分で作って売る生活をしていたという。

　少年時代はボクサーになることを目標にしていたが、中学生時代に医療機器清掃のバイトをしていた病院で器用さを買われて手術助手の役目をしたりするうち、高校時代には医師を志すようになった。

　学校の成績はよくなかったが、病院の恩師であるJack Cranley先生の助けもあって1960年にシンシナティ大学医学部を卒業。その在学中から、病院で多くの患者が下肢動脈塞栓から死亡するのを目にしていたため、侵襲の少ない血栓除去バルーンを開発していた。

　まず彼は、（おそらく自宅の）屋根裏部屋で尿道カテーテルを触りながら、その先端に5.0サイズ手術用手袋の小指部分をつけることを思いついた。これで、原理的には、バルーン内に生理食塩水を充満させ、血管径まで広げて引き抜いてくれば血栓を除去できる。

　バルーンとカテーテル（ラテックスとビニル樹脂）をくっつける接着剤が手に入らないのが問題だったが、彼は小さい時からフライ・フィッシングをしていたので、それを応用して両者を結んでくくりつけた。そして、ガラス管にゼリーをつめたモデルを用いた試行錯誤により、バルーンの血栓除去力と強度を工夫した。

　彼はさっそくこれを企業に売り込んだが、最初の数年はまったく相手にされなった。しかし恩師のCranley先生は彼を励まし続け、シンシナティ大学で研修中はそこで外科医に自作のデバイスを使ってもらっていた。

　1962年からはオレゴン大学に移ったが、そこの胸部外科部長のAl Starr先生が知り合いのエンジニア、Lowell Edwardsに実用化を持ちかけてくれた。1969年に特許を登録し、Lowellの会社で製造販売がスタートする。その会社こそが、Edwards Life Science社である。

　
　この話には、成功の秘訣がたくさん詰まっている気がする。こうして日本語で書いておくことで、どこかで誰かがイノベーションを起こすきっかけになれば、うれしい。そんなわけで、フォガティー先生、ありがとうございます。

（出典はこちら）

速報 MInTacトライアル

　「EU離脱につづいて、ステロイドに依存した診療からも離脱しよう！」・・というわけではないだろうが、英国で微小変化型ネフローゼの成人患者を対象に、タクロリムス単剤による初期治療をステロイド単剤と比較したMInTacトライアルの結果が、CJASNにでた（doi:10.2215/CJN.06180519、下図はASNの1月18日付ニューズレター）！

　微小変化型ネフローゼはMCD（minimal change disease）、日本ではMCNS（minimal change nephrotic syndrome）と言われるが、どこでも初期治療の第一選択はステロイドだ。多くは1ヶ月以内で尿蛋白消失のみられるステロイド感受性ネフローゼ症候群（steroid-sensitive nephrotic syndrome、SSNS）で、「よかったですね」と笑顔で退院できることも多い。

　しかし、フォローしているうちに頻回再発・ステロイド依存（frequent remitting/steroid dependent、FR/SD）になることも、とくに成人では珍しくない。

　FR/SDのMCDに対して、KDIGOではシクロフォスファミド（2-2.5mg/kg/dを8週：2C）、カルシニューリン阻害薬（シクロスポリンは3-5mg/kg/d、タクロリムスは0.05-0.1mg/kg/d、いずれも分2：2C）、それらが用いられないならMMF（1-2g/dを分2：2D）が推奨されている。日本はMMF・タクロリムスに保険適応がない代わりに、ミゾリビン・リツキシマブに保険適応がある。

　こうした第二選択薬を用いたとしても、ステロイドが切れない患者は多く、積算投与による害が問題になる。そこで「最初からステロイドなしで行ったらどうですか？」と行われたのが、MInTacトライアルだ。

　スタディは英国の6施設でおこなわれ、対象は腎生検で確認されたMCD患者52人（男女はほぼ同数、平均年齢は約40歳、白人は約2/3）。蛋白尿は平均で約7g/gCr（2-15に分布）、アルブミン値は平均で1.6g/dl（0.7-2.9に分布）だった。

　このうち、ステロイド群にはプレドニゾロン1mg/kg/d（60mg/dまで）を開始し、寛解の1週間後から4-6週かけて半減。さらに6週以内で漸減終了となった。いっぽうのタクロリムス群には0.05mg/kg/d（分2）を開始し、トラフ値9-12ng/mlで調節され、寛解の12週後から8週以内で漸減終了となった。なお、寛解は蛋白尿0.05g/gCr未満で定義された。

　結果であるが、プライマリアウトカムである開始後8週での寛解率に、有意差はなかった。といっても数字としてはタクロリムス群のほうが低く、統計上は非劣性も示せなかった。寛解にまつわる各種アウトカムは、下表を参照されたい。

　これだと、がっかりされた読者もおられるかもしれない。ただ、タクロリムスの寛解率は26週までにじわじわと改善している。それでなのかは分からないが、その後の再発のない割合はむしろステロイド群を上回った（こちらも統計上の有意差はない、下表も参照）。

　副作用についてだが、まず、ステロイド群はPPIとカルシウム・ビタミンD製剤を予防内服していた。また、両群とも結核リスクが高いと判断された患者はINH・ビタミンB6の内服、DVT予防に低分子量ヘパリンの皮下注（アルブミン2g/dl未満）ないしアスピリンの内服（2-3g/dl）を受けていた。
　
　そのうえで、報告された有害事象はステロイド群で18件、タクロリムス群で20件あった。重篤とされたのは前者で4件（憩室潰瘍、原因不明の重症頭痛、外傷性橈骨骨折、下気道感染）、後者で3件（高血圧緊急症、下痢と皮疹、下気道感染）あった。
　
　
　スタディのサイズは小さい（といっても、この疾患では大した規模だ）し、プライマリアウトカムの8週寛解率で非劣性が示せなかった。しかし、26週寛解率や再発フリーの割合、有害事象では遜色ない成績といえるだろう。ガイドラインに載っていいスタディだ。

　それに、何といってもMInTacは、ステロイドの推奨が最も強い腎疾患のひとつである微小変化型ネフローゼに対して、「他の選択肢もあっていいんじゃないですか？」と問題提起して、実際に行動に移した。トライアル主導の先生方と患者様方の勇気をたたえたい。


　ステロイドが治療に用いられ始めてから約90年。次の2020年代には、「ステロイドが有効な疾患」が「ステロイドだけが有効な疾患」ではないことが、さまざまな疾患で証明されていくことを期待したい。

　
　

カリウムなんか怖くない？

　スピロノラクトンはRALES（NEJM 1999 341 709）でHFrEF、PATHWAY-2（Lancet 2015 386 2059）で難治性高血圧、エプレレノンはEPHESUS（NEJM 2003 348 1309）で心不全合併の心筋梗塞、EMPHASIS-HF（NEJM 2011 364 11）でNYHA2度のHFrEFにおいて、それぞれ有効性が示されるなど、エビデンスの集まる、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（mineralocorticoid receptor antagonist, MRA）。

　さらに、特許のほぼ切れたACE阻害薬・ARBにつづく「第三のRAA系阻害薬」として、MRAの新薬開発が進む。昨年は非ステロイド系MRAのエサキセレノンが上市され、フィネレノンも海外で治験中だ（FIDELIO-DKDはNCT02540993、FIGARO-DKDはNCT02545049）。

　しかし、MRAもRAA系阻害薬である以上は、高カリウム血症と腎障害が問題になりえる（下表は、添付文書を元に筆者が作成）。

　このうち、高カリウム血症について、新規カリウム吸着薬Patiromer（こちらも参照）の会社（こちらも参照）が「うちの薬をつかったら解決するのでは？」と考えて組まれたのが、AMBERスタディ。その第二相が昨年でていた（Lancet 2019 394 1540）ので、遅ればせながら報告する。

　AMBERは欧州・英国・南アフリカ・米国など10カ国の他施設スタディだ。対象は、eGFRが25-45ml/min/1.73m2（平均35-36）で、カリウム濃度が4.3-5.1mEq/lの難治性高血圧患者が約300人（半数が女性、99％が白人）。うち約50％がβ遮断薬、約70％がカルシウム拮抗薬、ほぼ全例が利尿薬とACE阻害薬ないしARBを内服していた。重曹については、本文には記載がなかった。

　スタディはこうした患者をパティロマー群とプラセボ群にランダム化し、スピロノラクトンが血圧・カリウム値・腎機能によって0-25-50mg/dに調節された（eGFRが4週以上にわたり30％以上ひくければ中止する、など）。また、パティロマー（またはプラセボ）はカリウム値によって0-6包/dに調節され（1包は8.4g）、平均使用量は1包/dであった。

　プライマリ・エンドポイントは介入12週間後の「スピロノラクトン継続率」で、パティロマー群で有意に高く（86％ v. 66％、p＜0.0001）、50mg/d内服できていた割合も高かった（69％ v. 51％、有意差の記載はなし）。予想されるように、プラセボ群では5.5mEq/l以上の高カリウム血症が多く（約60％ v. 約30％、有意差の記載はなし）、スピロノラクトン中止理由の約2/3を占めていた。


　エンドポイントや有意差がやや商業的な感は否めないが、ともかくこれで、オオカミならぬ「カリウムなんか怖くない」、だろうか（下図は1933年のディズニー映画『三匹のこぶた』で、レンガの家を作る1匹を残りの2匹が笑う歌、"Who's Afraid of the Big Bad Wolf"）？

（出典はこちら）

　そうであってほしいが、いくつか懸念される点をあげておく。たとえば、カリウム吸着薬による消化器症状や消化管穿孔（こちらも参照）は大丈夫か？AMBERでは（新規吸着薬なだけあってか）下痢に有意差がなく、消化管穿孔の報告もなかったようだが、より長期の使用では注意が必要だろう。

　次に、RAA系阻害薬を重ねることによる腎機能障害は吸着薬で解決しないのでは？AMBERでは、どういうわけか12週時点でのeGFR低下はプラセボ群のほうが多かった（2.1 v. 1.4ml/min/1.73m2、有意差の記載はなし）。「ACEI/ARBとMRAの併用」は「（NEPHRON-Dスタディなどで腎機能障害が問題になった）ACEIとARBの併用」などと違う、というのならよいが（これについては論文でも考察されていなかった）。

　最後に、吸着薬を使ってでもMRAを加えたほうがよいのか？という根本的な疑問。じつはAMBERでは、MRAの継続率の高いパティロマー群と、継続率の低いプラセボ群で、12週時点の血圧に有意差はなかった。冒頭の各種スタディからは、「同じ血圧でも、MRAを加えたほうが心予後や生命予後が良さそう」とも類推されるが・・。


　新規カリウム吸着薬は日本でも治験中だし、そのうち認可されることだろう。またMRAも、フィネレノンなど今後も新たに認可されるかもしれない。新薬がふえるのは結構だが、どのように治療に取り入れるか。こうしたスタディを他山の石として、今から慎重に考えておきたい。

　
　

（こちらより改変）

人を指差すときは 3

　読者のなかには、昨年10月の投稿を覚えておられる方もいるかもしれない。浮腫の鑑別診断で、教科書的なもの（心・肝・腎・甲状腺・低栄養・DVT・還流障害・・）を除外して残るのは、全身ないし局所の血管透過性亢進くらいだというお話だった。

　このカテゴリーは腎臓内科以外の科（とくにリウマチ内科）で主に扱う疾患なことが多く、腎臓内科外来にきても紹介することが多い。それでも、できれば「〇〇と考えたのですが、いかがでしょうか・・？」くらいは言いたい。

　そんなわけで、この疾患を紹介する。以前の日本腎臓学会誌にも「稀な疾患ではあるが、特に浮腫性疾患を数多く診療する腎臓内科では鑑別疾患の一つとして常に念頭におくことが正確な診断・治療に重要であると考え」報告され（日腎会誌 2001 43 44）、最近筆者も経験したものだ。


　ずばり、好酸球性血管浮腫（angioedema with eosinophilia）。


　反復的に（episodic）起こるものはGleich症候群とも呼ばれ、基礎に血液の異常（CD3-CD4+のT細胞など、Haematologica 2015 100 300）があると考えられている。こちらは、日本にはあまり多くないようだ。

　いっぽう、日本では反復しない（non-episodic）タイプが多い。典型的には20-30歳代の女性で蕁麻疹や両下肢・上肢の浮腫が出現し、血液検査で著明な好中球増多（1万/mm3以上、白血球分画としても60％以上）がみられる。

　ただし、実際には男性なこともあるし、蕁麻疹や掻痒を伴わないこともある。浮腫を「関節痛」と訴えることもある。好酸球増多も、病初期であればマイルド（2000/mm3未満、白血球分画としても20％未満）なこともあり、注意が必要だ。

　遺伝性血管浮腫などの関連疾患も除外したうえ、診断がついたら治療は経口ステロイドが第一選択で、反応は良好だ。もっとも、ステロイドなしで自然軽快することもあるという。周辺疾患もふくめた詳細は、こちらもご参照されたい。

　

　ご存知の方も多いかもしれないが、筆者は正直これを知らなかった。腎臓専門医試験には出ないだろうが、「腎の中の蛙（写真は、セサミ・ストリートに登場するKermit）」にならぬよう、浮腫の鑑別疾患として念頭におこうと思った。

（出典はこちら）