教えて学ぶ

　レジデントがRenal Grand Roundで発表するのを手伝うのも教育の一つだ。一人はIntra-abdominal hypertensionとabdominal compartment syndromeについて発表するがパワーポイントを見て欲しいという。このトピックは定義自体も曖昧だったし、エビデンスが確立した治療もない領域なので、病態生理とintra-abdominal pressureの測定方法に終始しがちだ。実際、彼女のパワーポイントもそれがほとんどだった。

　それでは面白くないので、彼女が見つけたレビュー（AJKD 2011 57 159）に提案されていたexpert opinionの診療アルゴリズムを詳しく説明するように薦めた。「治療法は確立していない」というよりも、「とりあえずこれ」と提案したほうが役立つし、議論のしようもある。また、アルゴリズムというのは、私の意見では頭のいい人が頭の悪い人を頭の悪いままにしておくための道具（考えなくてもそれに従えばいいから）なので、一つ一つのステップを解説して頭を使おうというわけだ。

　もう一人は、LVAD（左室補助装置）の溶血によるpigment nephropathyについて話したいというが、それに特化した論文がなくて困っていた。それで、Pubmedでいくつかキーワードを入れて、目ぼしいのを探してあげた。なんとか一件引っかかったが、その過程で論文のreferenceの孫引きや、Google Scholarでその論文を引用している論文に当たるなどのテクニックを紹介できたのが有益だった。発表の最後で、スライドに"Thanks to （指導医の先生と私）"と書いてくれて嬉しかった。

　彼の発表は、hemolysisによって起こる病態生理の変化について解説したレビュー（JAMA 2005 293 1653）にある美しい図を用いて、ヘモグロビンがヘム、グロビン、鉄とバラバラになってそれぞれがNOを消費したり血小板凝集を起こしたりする様子を説明したり、ヘモグロビンによる腎障害について説明するスライドのタイトルを"Hemoglobin and You（聴き手が腎臓内科医だから）"としたり、粋だった。

　LVADによるpigment nephropathyにおける尿のアルカリ化についても触れていた（エビデンスはない）。聴衆からは、（横紋筋融解とちがって）溶血が慢性でマイルドなので有効かもしれないという意見がでた。もっとも、LVADが塞栓で詰っている場合はそれを溶かすかポンプを変えるのが常道だろうが。川の水が上流の工場から出る廃棄物で汚染されたら、工場を閉めるか廃棄物が漏れないようにするのと同じことだ。

Making a difference

　フェローも二年目、レジデントや医学生と一緒に働くコンサルトで何か教育的な新しいことがしたい。そう思って始めた一つが毎日学習の振り返りをメールで送ることだ。興味深い尿沈渣所見があれば病理検査室でカメラ付き顕微鏡を借りてデジタル画像にして送る。いままでdysmorphic RBC（日本語で「破砕赤血球」ということもあるが、実際はミッキーマウスのような形をしているものが多い）、赤血球円柱、尿酸結晶、ロイシン結晶（メープルシロップ尿症、肝不全などで見られる）などを撮った。Aciclovirの結晶は、写真のアイデアを思いつく前に見つけたので雑誌記事の写真を送った（NEJM 2008 358 e14）。

　回診で議論されたトピックとそれについての論文（主にレビュー）のリンクを張り、それだけでは誰も読まないだろうから数行の解説を付けて送る。いままでhyperkalemia 、normotensive ARF、SIADH、vaptans  in cirrhotics、hepatorenal syndrome、CRRT、hypernatremiaなどについて短く解説した。さらに、亀の冬眠を可能にする酸塩基平衡のヒミツ（以前ここに書いたやつ）、野生動物たちがビタミンD欠乏にならない訳（皮脂が毛に沁み込み、それが日光を浴びてビタミンDになり、それをペロペロなめて摂取しているのだ！）など面白いトピックも送っている。

　ただでさえ忙しいのに、これで帰宅が一時間遅くなる。でも楽しいので、80-hour ruleに違反しない限り今月いっぱいは続けるつもりだ。メールの返事が来たことはまだないが、こちらとしても褒めてもらうためにしている訳でなし、彼らの頭に「ああそんなことフェローが言ってたな」くらいに残ればいいと思っている。今のところ、レジデントも医学生も（遅くまで忙しくて大変なのに）このローテーションを楽しんでくれているみたいで何よりだ。

CRRT primer

　コンサルトでレジデントや医学生に透析を教える機会が意外となかったが、まとまった内容が分かりやすく説明された論文（Crit Care Nurse 2007 27 61）を指導医が回診に持ってきてくれた。ICUの看護師さん達が、持続腎代替療法（CRRT）の各システム（CVVHD, CVVHF, CVVHDF, SCUF）の分かりやすい模式図、各種の抗凝固剤、除水速度の計算方法、トラブルシューティングなどについて書いてあり、入門書として最適だ。今度教えるときには、これを参考にしよう。

Vaptans in cirrhotics

　肝硬変の低ナトリウム血症にVaptanは有効か？ふたつのレビュー論文（Semin Nephrol 2008 28 279、KI 2006 69 2124）によると、その役割は明確ではない。経口lixivaptanを用いたスタディ（J Lab Clin Med 2001 138 18）では、最大用量で最大50％の患者さんでNa濃度が正常化した。しかし、経口tolvaptanを用いたSALT-2スタディで、肝硬変患者のサブグループの結果をみると、37％で不応だった。うちの病院には静注のconivaptanしか置いてないが、これは肝硬変患者には薦められない。ConivaptanはV1a受容体もV2受容体もブロックするため、静脈瘤の血管壁にあるV1a受容体をブロックして血管が弛み出血しやすくなるからだ。

MMF in ANCA-associated vasculitis

　ANCA-associated vasculitisの治療は、cyclophosphamideが主要な治療だが、毒性がつよいため他の薬はないか？ということでrituximabが試されたことは知っている。しかし、これは腎臓内科ではあまり使われてこなかった薬で、高価だし、注射後にサイトカインショックみたいな副作用が起こることもあるので、尻込みする腎臓内科医は多い。

　第三の選択肢はないかと探したら、MMFが試されていたことが分かった。欧州のスタディ（Ann Rheum Dis 2007 66 798）では、cyclophosphamideを最大量用いたが再発した、出血性膀胱炎や骨髄抑制など副作用がひどい、などの32例を対象にステロイドと共に1g 2x/日のMMFを投与した。

　結果は、完全寛解率78％であった。ただし、ほとんどの症例がPR3-ANCA陽性例で、腎病変が約半数にみられたもののmedian creatinineは1.1mg/dlであったこと、そしてMMF投与後に半数で感染の合併症がみられた（一人がaspergillosisで死亡した）ことに留意する必要があるだろう。

　もう一つのスタディはMayo Clinicが行ったもので（CJASN 2010 5 445）、MPO-ANCA陽性のmicroscopic polyangiitisで、腎病変（ただしCrが3mg/dl以下）が尿沈渣または腎生検でみられた17例に対してステロイドと共にMMFを投与した。用量は750mg 2x/日で始め、一週間後に1000mg、副作用がなければ1500mgに漸次増量した（さらに薬または代謝物の血中濃度を測っている）。

　結果は、投与後6か月で76％がprimary outcome（BVASスコアがゼロでcreatinineが同程度か減少）した。GFRは最初の6か月で変わらず、その後少し上昇した。蛋白尿は漸減した。58％が副作用を経験したが、上気道炎、消化器症状、白血球減少などいずれも軽度で用量を減らすことでだいたい改善した。

　比較試験ではないし、single centerなスタディだが、internal validationは高い。似たようなピンポイントな症例があってcyclophosphamideは使いたくない、という時にはエビデンスとして応用できそうだ。Patient characteristicの表がないが、median ageは64歳、10/17人は男性、全員がCaucasian、10/17人が初発だった。

スーパーの辺縁

　コンサルト業務が再開して、患者さんがそこまで多くないこともあり、教育により多くの時間を割けてやりがいを感じる。二年目になって、遭遇する臨床上の問題がだいたいどれも経験済みなので（重要な知識、原理、論文はだいたい手にしているので）自信を持って教えられるせいもある。

　しかし、まだまだ知らないことはある。今日は指導医の先生から新しい論文（NEJM 2010 362 2102）を紹介された。これは、dietary therapy in hypertensionについてのclinical therapeutics（clinical practiceの姉妹記事）だ。要は、健康な食事をしよう、塩分を減らそう、野菜や果物を食べよう、と言っている。よく研究されているDASH dietがとくに取り上げられていた。

　しかし言うは易し行うは難し、ポイントは、患者さんが食生活を変えるのをどうサポートできるかだ。論文の結論は、「食事療法士に会おう」と丸投げしている感が否めない。

　しかし、この話をチームでしていたら、内科レジデントが印象的なことを言った。彼は、「簡単さ、スーパーにいったら辺縁で買い物をして、中心部には行かないように指示すればいいんだ」と言った。確かに、米国のスーパーは辺縁に野菜、果物、肉、魚などがあり、中心部に缶詰、コカコーラ、お菓子、冷凍食品などがある。思わず手を打って感心した。

MARS

　いまの大学は、いるだけで毎週エキサイティングで新しいことが学べるから好きだ。最近は、臨床現場よりもこういったアカデミックな機会のほうが、知らないことが多く学べる。臨床は未知との遭遇というより、既存の知識と経験を活用する場所になりつつある。

　どうしてそんなに毎週いろいろ学ぶことが可能なのか？それは、スタッフが多く、各人が持ち回りで質の高い発表をするからだ。面白い症例を沢山診ればよいというものではない。座って、そこから深く掘り下げる手間とひまが必要なのだ。

　さて、今週はMolecular Absorbent Recirculating System（MARS）という画期的な血液浄化について学んだ。これは分子量が大きくタンパク質結合率の高い毒素を効率よく除去する目的で開発された。俗に"liver dialysis"と呼ばれているように、欧州では肝不全患者に対して移植前のbridgeに使われている。米国ではまだその目的での適応はない。

　ダイアライザは分子量の大きな毒素を除くため、孔のサイズが大きい（50kDa）が、high cut-off HDのダイアライザと違ってアルブミンは移動出来ない。膜内外のgradientを無限大にするため、膜の外にはアルブミンを流す（ので、毒素は膜から出るなりアルブミンに結合してしまう）。

　この原理じたいは、charcoal hemodialysisと同じだ。しかし、biocompatibilityの都合上アルブミンのほうが優れているらしい。しかしアルブミンは透析液のように湯水のようには使えないので、リサイクルするようなclosed circuitをまわす。透析膜で洗い、さらにcharcoal filter、anion exchange resinを通してアルブミンに結合した毒素を引き剥がし、また戻す仕組みだ。

　あいにく発表がここまでで終わってしまったので、肝不全においてどんな老廃物が蓄積するのか、それを除去するためにどんな「肝臓透析」のモダリティがあるのか（MARS、SPAD、Prometheus system、どれも欧州生まれだ）、そしてこれらの臨床成績はどうなのか、など話は次の機会になった。しかし、ここまででも十分面白かった。MARSの臨床成績については論文をみつけた（JASN 2010 12 S75）から読んでみよう。

water restriction

　SIADHにおける水分制限を少しでも科学的にする方法はないかと思ったら、New England Journal of MedicineのClinical Practice記事に自由水クリアランスを用いた方法が提案されていた（NEJM 356 2064 2007）。自由水クリアランスは、次のように表される（尿素は細胞内外を自由に出入りするので、"effective solutes"の電解質を用いている）。前の項は、尿中への溶質排泄が増えると自由水排泄が増えることを説明する。尿素によるSIADHの治療でもお馴染だ。

                            　 solute excretion / Uosm x (1 - (U-Na + U-K) / P-Na)

　今回は後の項に着目する。(U-Na + U-K）がP-Naより小さい時、自由水クリアランスは正となる。この場合、少しは自由水排泄ができるので、水分制限は甘めでもよく、論文では1L以下/日という。それに対して(U-Na + U-K）がP-Naと同じ位か大きい時、自由水クリアランスはゼロか負となる。この場合、腎臓はより水を貯め込むモードなので、水分制限は厳しめ。論文には（自由水クリアランスがゼロで）500-700ml/日、（負で）500ml以下/日とある。