先生！尿の色が変です！ 〜Pink urine syndromeについて〜

 尿の色というのは非常に興味深いと思う（そう思うのは腎臓内科医だけなのかもしれないが、、）

以前にRainbow urineの記事を投稿している。今回は、Pink urineを症例をとおしてみていこうと思う。

一般的には疾患では血尿、溶血性貧血、ミオグロビン尿（横紋筋融解症）、ポルフィリア症、食べ物ではビーツ、ルバーブ、ブラックベリーなどで見られることが多い。

下記に各種の尿の色ごとの鑑別のをのせる。上は薬剤にともなうもの、下は疾患や薬剤に伴うものの鑑別になる。

薬剤によって尿の色の変化

尿の色に伴う鑑別

症例：

21歳男性がヘロイン使用に伴う急性の呼吸不全と急性腎不全と敗血症でICUに入院。検査の結果黄色ブドウ球菌による肺炎が判明。呼吸状態の悪化と低酸素、呼吸性アシドーシスのため挿管管理となった。鎮静にはプロポフォールが用いられた。

翌日患者は血清Crが1.1mg/dlから1.8mg/dlに上昇し、尿沈渣で下図のようなピンク色のが出現。

これを酸性と塩基性にして偏光顕微鏡で確認してみると酸性下では多染性の尿酸結晶を認め、塩基性下ではまとまりのない結晶を認めた。

患者は、その後補液により腎機能は改善し、3日後に抜管もでき退院することができている。

■Pink urine syndromeとは？

尿がピンクで、尿沈渣でピンクの沈殿物がある場合とない場合があり、原因が溶血、薬剤、食事によるものでないものになる。主な原因は尿中尿酸増加やプロポフォール投与の影響を受けることによって生じる。

・どんな人に起こりやすいのか？

観察研究で、肥満男性、プロポフォール下で手術を行われた人、尿pH低下がある人で多く起こることがわかっている。その際に急性腎不全がある人は必須の条件ではない。

つまり、Pink urine syndromeのリスクに関しては、BMIが多い、男性、尿中pH低下があり、特に腎機能低下には左右されない(KI 2004, Urol res 2006,  AJP 2018)。

・尿中pH低下はどのように起こる？

そもそも、尿中pHは尿中の水素イオンとアンモニア分泌によって決定される。アンモニア分泌が減少し遊離水素イオンが増えることで尿中pHは低下する。

尿中pH低下は尿酸排泄低下と尿酸結晶の生成を起こす。また、尿酸結晶の生成においてインスリン抵抗性が併存している場合が多い(Sci rep2018)。

・インスリン抵抗性と尿pH低下について

インスリン抵抗性は尿のアンモニア産生を抑制させ、尿中の遊離水素イオンの上昇とともに尿の酸性化を起こす。尿中pH低下は尿酸結晶産生に傾かせる。

・インスリン抵抗性と尿中尿酸排泄低下について

インスリン抵抗性によって尿細管のURAT1が亢進し尿酸の腎排泄が低下し、ABCG2トランスポーターの活性化低下で尿酸排泄が低下する。

・外因性・環境因子とpink urine syndrome

そのほか、外因性や環境因子のものとしてはこの症例でもあったようにプロポフォール投与や外科手術(尿酸排泄増加)、術中のADH(抗利尿ホルモン)増加がある。

ADHはGLUT9トランスポーター活性を低下させ、尿酸の再吸収低下させ、ABCG2、NPT1などの尿酸分泌を起こすトランスポーターの活性化を抑制させる。

しかし、Pink urine syndromeを引き起こす関連性が強いのは、プロポフォール投与が最も強く、ADH分泌も関連がある。外科手術に関しては、先行研究からも必ず必要な条件ではない。

Anesthesia 1998より

まとめると、Pink urine syndromeが起こるには、1〜5が必要になる。まとめたものが、下の表のようになる。

１：慢性的な高尿酸血症：尿中に尿酸が排泄されるため

２：尿酸排泄が亢進している：プロポフォールなどで生じる、ADH分泌でも生じる

３：尿の酸性化：尿酸結晶生成に必要

４：適切な腎機能：尿酸クリアランス維持に必要

５：慢性的な酸化ストレス：酸化ストレスがビリルビン産生が増加し、ビリルビン代謝に伴いピンクの尿が上昇。

NHE3(renal tubular sodium-hydrogen exchanger)
Nrf2 (nuclear factor-erythroid 2 related factor2)
KI 2018を改変

今回、この記事を書いていて色々と勉強になった。そもそも、尿がピンク色になることが、ここまで複雑だとは思わなかった。

腎機能障害下における疼痛管理

 腎障害と疼痛管理は、いつも悩む分野である。今回は、少し症例を通しながらその部分を復習できればと思う。

症例：65歳男性、糖尿病性腎症による末期腎不全で血液透析導入後。導入後に食欲など改善したが全身の痛みが持続し、透析中や就寝中に下肢の焼けるような痛みが悪化することを訴えていた。変形性関節症があり、アセトアミノフェンの服薬はしている。

Q:この患者さんの痛みの原因として考えられるものは？

1：下肢虚血による疼痛

2：神経性疼痛（糖尿病による）

３：骨の痛み（MBDによる変化）

4：筋骨格系の痛み(透析の際に椅子に座ることなど)

5：透析開始に伴う不安やうつからの痛み

6：すべて

この場合は6の全てになる。

腎不全患者の疼痛は非常に多く40-60％が経験し、その中の半数が中等度から重度の痛みがると報告されている（Semin Dial 2014）。しかし、腎臓内科医はこの疼痛の評価や管理などには長けている人は少ない。そのため、我々は全身の疼痛評価をしっかりと行い管理を考えるということはとても重要になる。

腎不全患者は、原疾患（PKDなど）、骨代謝異常、尿毒症性神経症、併存疾患(血管虚血に伴うPADなど)による疼痛を経験する。その中で、慢性疼痛は両膝の非外傷性の骨関節症による侵害受容性疼痛、糖尿病や尿毒症による神経性疼痛によるもの、また不安や気分障害によるものも相乗して生じるとされている。

疼痛の治療目標としては、しっかり眠れることと、我慢できない痛みがなく動けることである。そのために、この患者さんではどのように管理をしていく必要性があるだろうか？

ここから、少し質問形式で知識を深めていこう。

Q：まず、この症例で神経性疼痛の治療でのオプションとして考えられるものは？

1：オピオイド

2：アセトアミノフェン

3：ガバペンチン/プレガバリン

4：NSAIDｓ

この場合は3：ガバペンチン/プレガバリンになる。

抗けいれん薬や三環形抗うつ薬は糖尿病性神経症に対しての最もエビデンスのある治療オプションになる。

ガバペンチンとプレガバリンは中枢神経系において電位依存性カルシウムチャネルと結合することによって興奮性神経伝達物質の遊離を抑制することによって効果を発する。ガバペンチンに関しては本邦では鎮痛薬としての承認は得られてはいないが海外では第一選択薬として位置づけられている。下記は本邦の神経障害性疼痛の薬物療法ガイドラインである。

プレガバリンやガバペンチンは眠気やふらつき、浮動性めまい、転倒、骨折などの副作用のリスクが有り、腎機能低下患者や高齢者などには慎重に量を調整して投与する必要がある。プレガバリンやガバペンチンで疼痛の改善が乏しい場合には、三環系抗うつ薬やSNRI(セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬)を少量併用して管理を行う（本邦のガイドラインも参照）。

他の選択肢をみてみると、オピオイドは神経障害性疼痛を管理する場合に、効果が乏しく過量投与になる可能性がある。また、オピオイドは透析患者では死亡、透析の中断、入院の増加につながることがわかっているので、リスクとベネフィットをよく検討した上で投与を考える必要がある。

また、ガバペンとオピオイドの併用でオピオイド関連死が増加する事がわかっている（PLOS ONE）。

NSAIDsに関しては、透析患者とNSAIDｓは神経障害性疼痛には効果は乏しく、頓服の使用は副作用も少なく安全ではあるが、常用にすることで、体液や電解質異常、高血圧、腎機能悪化、心血管イベントの増加、出血リスクの増加との関連が示唆される。

Q：もし、オピオイドを疼痛管理に使用する場合には何を用いたらいいのだろうか？

１：モルヒネ

2：トラマドール

3：オキシコドン/ヒドロコドン

4：ヒドロモルフォン

この場合の選択肢は4が正解となる。

ヒドロモルフォンは代謝されて、ヒドロモルフォン-6-グルクロニドに代謝され、腎排泄されるが、この代謝物は生物学的活性を持たず、また透析でも除去されやすい。そのため、代謝物に活性がないため、これが選択される。

モルヒネの場合は体内で代謝されM3G(モルヒネ-3-グルクロニド)とM6G（モルヒネ-6-グルクロニド）に変換される。M3Gは鎮痛効果はなく、M6Gはモルヒネの3倍の鎮痛効果を持ち、モルヒネによる中枢神経毒性（せん妄、眠気、悪心、呼吸困難）の原因となる。M3G、M6Gともに腎排泄なので、腎不全の症例や透析例では蓄積しやすい特徴がある。モルヒネやコデインは透析で除去される。オキシコドンは透析除去されにくい。

東北大学緩和医療科資料より抜粋

腎障害の人と痛みはやはり関連性が強く、我々も薬だけでなくコミュニケーションなどの上でも引き出しを多くしておかなくてはならないと感じた。

東北大学緩和医療科資料より抜粋

造影剤腎症におけるBNP、NT-proBNPの役割

 最近全然投稿できずで申し訳有りません。少しずつ記載していこうと思います！

今回は心臓血管造影検査と造影剤腎症についてふれていきたいと思います。

まず、本邦の造影剤ガイドライン2018（https://cdn.jsn.or.jp/data/guideline-201911.pdf）の知識は抑えておく必要があります。詳細は読んでいただきたいのですが、Chapter5の経動脈的造影剤投与における検査・治療の項目で今回のCAGに関する項目が触れられています。この中で、造影剤の量が少ないほうが造影剤腎症発症のリスクが少なくなる可能性があること、CKD患者では造影剤腎症発症の発症リスクが増加する可能性があること、造影剤腎症の発症した患者では心血管イベント発生率が多いことが記載してある。

造影剤腎症の発症は悪い結果につながるため、早期に造影剤腎症のリスクを判断するということは非常に重要になる。

今回急性冠症候群に対して冠動脈造影を行った患者たちのAKI発症の予測にBNPやNT-proBNPが用いられるかを検討したMeta-analysisが出ていたので報告していく。

そもそも、BNPとNT-proBNPとは何なのか？臨床現場でも混同することが多いと思う。その部分をまずは解説していく。

心臓に負担がかかると、まずpre-proBNPが合成される。pre-proBNPは、その後にproBNPになり、生物学的活性をもつBNPと生物学的活性を持たないNT-proBNPに切断される。基本的にはBNPとNT-proBNPは1：1の割合で生成される（下図参照）。

BNPは昇圧系ホルモンに拮抗し、利尿、降圧作用を介して心筋のリモデリングを防ぐ。

BNPとNT-proBNPの半減期はBNPが20分、NT-proBNPが約120分で、加齢、女性、腎機能障害、心機能低下で上昇し、肥満で低下するという特徴がある。BNPは腎臓以外でも代謝されるが、NT-proBNPはほぼ腎臓での排泄のため、腎機能障害時にはNT-proBNPは高値となる。BNPは血漿採血で、採血後早期に血漿分離、凍結保存を行わないと測定値が低下する。NT-proBNPは血清採血で検体が安定化しているので検査の外注を行う診療所や在宅医療などで実施しやすい特徴がある。

BNPとNT-proBNPは心不全の除外に主に用いる。その際のカットオフを下記に提示する。

ここまで、話が脱線してしたが、BNPとNT-proBNPが冠動脈造影を行った場合の造影剤腎症の良好な予想マーカーになるかもしれないとことが報告された。

現時点では、造影剤腎症の診断は造影剤使用後の血清Crの上昇で判断する。しかし、健康な人では糸球体濾過量(GFR)の約50%が低下しないと血清Crの変化として認識されないことから考えると疾患の拾い上げには弱い可能性がある。そのため、別の早期の診断のツールが非常に重要であった。今回そこで注目されたのが、BNPとNT-proBNPである。

では、なぜBNPと造影剤腎症の関係があるのか？に関しては、完全にはわかっていないが、下記の理由が言われている。

・冠血管症候群による腎臓の循環不全によってBNPの腎排泄が低下するため

・BNPが先行研究でも全身炎症において上昇することが知られており、冠血管症候群における炎症や免疫反応の状況を反映している

これらの理由から、造影剤腎症においてBNPとNT-proBNPは上昇することが予想され、今回のMetaanalysisでもBNPとNT-proBNPの上昇が造影剤腎症の診断ツールとして有用であるという報告が出た。

この研究では、limitation(造影剤腎症の定義が明確化されていない、研究での基準値の違い、異質性の存在)はあるが、BNPやNT-proBNPの上昇が造影剤腎症の診断ツールとして有用であるということは、臨床現場での選択肢が広がるため、非常に参考になる。